【摘要】 目的 探討癲癇兒童認(rèn)知功能、卡馬西平（CBZ）和丙戊酸鈉（VPA）血藥濃度受吡拉西坦（Pir）的影響。方法 52例癲癇患兒， 根據(jù)患兒的情況分為全面性發(fā)作組（24例）和部分性發(fā)作組
（28例）， 分別接受VPA、CBZ治療；另選同期23例健康兒童作為對(duì)照組。觀察比較三組的平均智商和治療3個(gè)月后、加用Pir 9個(gè)月后事件相關(guān)電位 P300潛伏期（ERP P300PL）， 以及VPA、CBZ血藥濃度。結(jié)果 對(duì)照組平均智商為（98.3±10.8）， 全面性發(fā)作組平均智商為（74.5±11.3）， 部分性發(fā)作組平均智商為（81.5±12.0， 對(duì)照組智商明顯高于全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療3個(gè)月后， 全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組的P300PL逐漸縮短， 全面性發(fā)作組的平均縮短值為（379.6±39.1）ms，
部分性發(fā)作組平均縮短值為（357.4±27.3）ms，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；加用Pir 9個(gè)月后， 全面性發(fā)作組的P300PL縮短為（333.8±29.5）ms， 部分性發(fā)作組的P300PL縮短為（341.7±28.3）ms， 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組組加Pir前與加用Pir 9個(gè)月后的CBZ、VPA血藥濃度組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 Pir不會(huì)影響CBZ和VPA的血藥濃度， 對(duì)患兒的認(rèn)知損害有所緩解， 能夠提升癲癇兒童反應(yīng)能力。
【關(guān)鍵詞】 吡拉西坦；抗癲癇藥物；血藥濃度；智商；P300
DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.28.086
癲癇對(duì)患兒的認(rèn)知功能有損傷， 導(dǎo)致了患兒的記憶受到損害， 其學(xué)習(xí)能力受到影響， 注意力下降。對(duì)患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的因素較多， 癲癇發(fā)作對(duì)患兒的認(rèn)知功能有損傷， 抗癲癇藥物（antiepileptic drugs， AEDs）也會(huì)對(duì)患兒的認(rèn)知功能產(chǎn)生損害。盡管臨床中使用新的抗癲癇藥物治療， 但是目前VPA和CBZ仍然被作為一線抗癲癇藥物應(yīng)用于國內(nèi)外的治療當(dāng)中， 被廣泛認(rèn)為對(duì)患兒認(rèn)知功能沒有較大影響。兒童癲癇是慢性腦部疾病， 該疾病的特點(diǎn)就是腦部神經(jīng)元群反復(fù)過度超同步放電， 讓患者出現(xiàn)了重復(fù)性的腦功能障礙。抗癲癇藥物是當(dāng)前治療癲癇的主要措施， 能夠預(yù)防認(rèn)知功能受損。吡拉西坦（piracetam，Pir）安全性高， 聯(lián)合抗癲癇藥物應(yīng)用對(duì)患兒認(rèn)知功能有改善效果[1， 2]。此次研究呲拉西坦對(duì)癲癇患兒的認(rèn)知功能和抗癲癇藥物血藥濃度的影響， 現(xiàn)報(bào)告如下。
1 資料與方法
1. 1 一般資料 選取2002年10月～2007年4月本院收治的52例癲癇患兒， 以1989年國際抗癲癇聯(lián)盟（international league against epilepsy，ILAE）修改的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的篩選[3]；患兒中男30例， 女22例， 年齡最小6歲， 最大14歲， 平均年齡（8±6）歲；病程2～8.8個(gè)月，平均病程（5.5±3.6）個(gè)月。根據(jù)患兒的情況分為全面性發(fā)作組（24例）和部分性發(fā)作組（28例）。另選同期23例健康兒童作為對(duì)照組， 男14例， 女9例；年齡最小6歲， 最大13歲， 平均年齡（8±5）歲。在獲得患兒及其家屬的同意后完成瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測驗(yàn)及事件相關(guān)電位P300檢測評(píng)估。
1. 2 方法 全面性發(fā)作組接受VPA治療，注射用丙戊酸鈉（商品名：德巴金；杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字J20040009）靜脈注射400 mg/次， 2次/d。部分性發(fā)作組使用CBZ治療， 卡馬西平片（商品名：得理多；北京諾華制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H11022279）0.2 g/片， 200 mg/次，
1次/d。全面性發(fā)作組及部分性發(fā)作組連續(xù)治療3個(gè)月后加用吡拉西坦[石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）有限公司， 國藥準(zhǔn)字H13021787]治療， 40～60 mg/（kg·d）， 3次/d，連續(xù)服用至觀察結(jié)束（隨訪觀察9個(gè)月）。
1. 3 觀察指標(biāo) 觀察比較各組的平均智商和不同組別患兒治療3、9個(gè)月后ERP P300PL， 以及VPA、CBZ血藥濃度。
1. 3. 1 認(rèn)知功能檢測 采用瑞文標(biāo)準(zhǔn)推理測驗(yàn)（Raven’s standard progressive matrices， SPM）[4]的計(jì)算機(jī)軟件進(jìn)行測試， 根據(jù)所得分值計(jì)算智商。
1. 3. 2 ERP P300PL的測定 使用上海海軍研究所提供的海神NDI-200P+肌電圖/誘發(fā)電位儀，給予受試者雙耳聽覺odd-ball序列短音刺激，刺激頻率0.3～1.0 Hz，刺激寬度50 ms，
靶刺激發(fā)聲頻率2 kHz，隨機(jī)出現(xiàn)（占20%），非靶刺激發(fā)聲頻率1 kHz（占80%）；靶刺激疊加20～50次。
1. 3. 3 VPA、CBZ血藥濃度測定 采用熒光偏振免疫分析法（fluorescence polarization immunoassay，F(xiàn)PIA）檢測VPA、CBZ
血藥濃度[5]。
1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2 結(jié)果
對(duì)照組平均智商為（98.3±10.8）， 全面性發(fā)作組平均智商為（74.5±11.3）， 部分性發(fā)作組平均智商為（81.5±12.0）；對(duì)照組智商明顯高于全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療3個(gè)月后， 全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組的P300PL逐漸縮短， 全面性發(fā)作組的平均縮短值為（379.6±39.1） ms， 部分性發(fā)作組平均縮短值為（357.4±27.3） ms，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；加用Pir 9個(gè)月后， 全面性發(fā)作組的P300PL縮短為（333.8±
29.5） ms， 部分性發(fā)作組的P300PL縮短為（341.7±28.3） ms， 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。全面發(fā)作組添加Pir前及加用Pir 9個(gè)月后的VPA血藥濃度分別為（78.2±13.6）、（70.2±15.0）μg/ml， 部分性發(fā)作組添加Pir前及加用Pir 9個(gè)月后的CBZ血藥濃度分別為（7.3±2.5）、（7.7±2.4）μg/ml， 兩組添加Pir前與加用Pir 9個(gè)月后的CBZ、VPA血藥濃度組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。
3 討論
癲癇對(duì)患兒的認(rèn)知功能有損傷， 導(dǎo)致了患兒的記憶受到損害， 其學(xué)習(xí)能力受到影響， 注意力下降[6， 7]。對(duì)患兒認(rèn)知功能產(chǎn)生影響的因素較多， 癲癇發(fā)作對(duì)患兒的認(rèn)知功能有損傷， 抗癲癇藥物也會(huì)對(duì)患兒的認(rèn)知功能產(chǎn)生損害。盡管臨床中使用新的抗癲癇藥物治療， 但是目前VPA和CBZ仍然被作為一線抗癲癇藥物應(yīng)用于國內(nèi)外的治療當(dāng)中， 被廣泛認(rèn)為對(duì)患兒認(rèn)知功能沒有較大影響。臨床中會(huì)使用Pir治療。本研究全部入選病例均無腦結(jié)構(gòu)異常，并為單藥治療、發(fā)作控制良好的病例，以期能較客觀地反映抗癲癇藥物以及Pir對(duì)癲癇患兒認(rèn)知功能的影響。
Pir是屬于γ氨基丁酸的衍生物，作為益智藥廣泛應(yīng)用于癲癇患兒的添加治療以減少其智力損害。在此次研究中， 對(duì)照組平均智商為（98.3±10.8）， 全面性發(fā)作組平均智商為（74.5±11.3）， 部分性發(fā)作組平均智商為（81.5±12.0）；對(duì)照組智商明顯高于全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；治療3個(gè)月后， 全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組的P300PL逐漸縮短， 全面性發(fā)作組的平均縮短值為（379.6±39.1） ms， 部分性發(fā)作組平均縮短值為（357.4±27.3） ms，
兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；加用Pir 9個(gè)月后， 全面性發(fā)作組的P300PL縮短為（333.8±29.5） ms， 部分性發(fā)作組的P300PL縮短為（341.7±28.3） ms， 兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。全面性發(fā)作組和部分性發(fā)作組組加Pir前與加用Pir 9個(gè)月后的CBZ、VPA血藥濃度組內(nèi)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明患兒大腦受到了癲癇的影響， 腦部對(duì)信息處理和接受能力比較差[8]，全面性發(fā)作患者該情況要比部分性發(fā)作患者嚴(yán)重。
VPA及CBZ是一種抗癲癇藥物， 屬于一線藥物， 該類藥物的血藥濃度和療效之間的關(guān)聯(lián)性緊密。此次研究中， Pir對(duì)血藥濃度的的影響比較明顯， 因?yàn)閂PA和CBZ經(jīng)肝微粒體藥物代謝酶代謝[5]，而Pir不經(jīng)肝細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)代謝。可以推測， Pir能夠改善癲癇患兒的認(rèn)知功能是因?yàn)樗幚碜饔玫年P(guān)系。Pir是促智力藥物， 對(duì)于降低癲癇兒童的AEDs治療相關(guān)損害具有非常好的效果[6-8]。
總之， Pir不會(huì)影響CBZ和VPA的血藥濃度， 對(duì)癲癇兒童的認(rèn)知損害有所緩解， 能夠提升其反應(yīng)能力。
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[收稿日期：2017-06-09]