醫師準確、及時作出診斷及預后評估。
由于觸發因素不同，HLH分為原發性和繼發性兩大類。原發性HLH由遺傳基因缺陷引起，NK細胞和細胞毒淋巴細胞功能的減低或缺乏導致過度免疫激活是其發病基礎：由于基因缺陷導致NK細胞及細胞毒性T細胞功能受損，穿孔蛋白/顆粒酶途徑障礙，無法有效殺滅靶細胞，引起組織細胞、T細胞受到持續活化，分泌大量的炎性因子、化學因子等，導致HLH的發生[5]。原發性HLH多發生于兒童，2歲以內發病者占90%以上，且大多有陽性家族史[6]。但是，臨床上以繼發性HLH多見，可發生于各個年齡階段，以感染、惡性腫瘤、自身免疫疾病引起居多[7]，多是某種原因啟動了免疫系統的活化機制引起的一種反應性疾病。淋巴瘤是導致HLH的重要病因之一，發病率隨著年齡的增長而增加，多見于外周T細胞淋巴瘤和NK/T細胞淋巴瘤。本組18例患者中T細胞淋巴瘤13例、NK/T細胞淋巴瘤3例，共占88.9%，與文獻報道相符[7]。
淋巴瘤相關HLH是指由淋巴瘤作為主要誘因導致的HLH或在淋巴瘤治療過程中出現的HLH[8]，根據發生時間的區別，分為淋巴瘤誘導的HLH和化療期合并的HLH兩大類。①淋巴瘤誘導的HLH：發生在淋巴瘤治療之前，可早于確診淋巴瘤之前發生，也可于淋巴瘤診斷的同時發生，或在淋巴瘤疾病進展或復發時出現。這可能與腫瘤細胞分泌的細胞因子（如γ干擾素、白細胞介素6等）導致高炎性因子狀態有關。這類HLH以T細胞或NK細胞淋巴瘤最多見，其次是彌漫大B細胞淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤。②化療期合并的HLH：在淋巴瘤化療過程中出現，主要原因是患者在化療后機體免疫功能受到抑制，在病毒感染、侵襲性真菌感染及細菌感染的刺激下出現HLH的臨床表現。此時，患者的淋巴瘤往往處于緩解狀態。本組18例患者中，11例以HLH為首發癥狀，7例為淋巴瘤化療過程中疾病進展伴發HLH。對于淋巴瘤誘導的HLH患者，本研究先采用HLH-94方案控制HLH，待噬血狀態得到初步控制就給予淋巴瘤的標準化療;而對于化療期合并的HLH患者，則暫停正在進行的化療，給予對癥支持治療基礎上行HLH-94方案控制噬血狀態。
目前報道的HLH病死率在20.4%～88.0%之間，各研究組報道的差異可能與觀察時間有關[9]。在所有的致病因素中，以淋巴瘤相關的HLH患者預后最差，其中T細胞淋巴瘤較B細胞淋巴瘤預后更差[10]。本組18例患者中，13例死亡，2例患者病情惡化自動出院，病死率為72.2%。死亡患者中12例發生EB病毒感染，占92.3%。研究顯示，無論是存在已知基因缺陷的原發性HLH、惡性腫瘤相關HLH，還是風濕免疫病相關HLH患者，EB病毒感染都可能參與復雜的疾病過程中[11]。本組通過對18例淋巴瘤相關HLH的死亡危險因素分析發現，EB病毒感染是淋巴瘤相關HLH的死亡危險因素。因此，對疑似HLH的患者，在診斷過程中進行皰疹病毒感染相關檢測及篩查，對協助尋找HLH的病因或誘因具有重要意義。另外，由于嚴重血小板減少（<20×109/L）可導致腦出血、消化道出血等重要臟器的出血而增加患者死亡風險，故對嚴重血小板減少患者應加強血小板輸注，防止出血，改善凝血功能等。
目前認為，HLH由基因突變引起，涉及到的突變基因主要包括編碼穿孔素的基因PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、AP3β1、LYST、Rab27a、SH2D1A、BIRC4、ITK、MAGT1等。根據國外相關研究報道[11]，HLH主要發生于同一種族人群中，各種類型的基因突變的發生有地域性特征，突變率因種族的不同而不同。而據現有資料顯示，中國人發生HLH以UNC13D基因突變最常見[12]，其次是PRF1突變[13]。本組18例患者檢測到基因變異的有9例，大部分為UNC13D變異，與上述文獻報道相符。
目前淋巴瘤相關性HLH發病機制尚不明確，可能與淋巴瘤釋放細胞毒功能相關的抑制性蛋白及多數患者存在的穿孔素基因異常有關。Clementi等[14]和Katano等[15]也分別在淋巴瘤和EBV-HLH患者中發現PRF1基因突變。盡管臨床上對HLH的認識不斷更新，但其發病機制所涉及的因素仍不十分明確，由惡性腫瘤、感染或風濕免疫性疾病等多種病因導致的HLH[16-17]，無論哪一種類型，在疾病活動期治療上均以控制過度炎癥狀態為主，但后續治療則以控制誘發HLH的原發病為主，同時防治原發病的進展和HLH的再活化[18]。
總之，HLH臨床表現錯綜復雜，診斷難度較大，對淋巴瘤合并發熱、肝脾腫大、血細胞減少、鐵蛋白升高的患者，應警惕HLH的發生。由于其預后差，早診斷、早治療是關鍵。同時，應通過臨床病例的收集，研究HLH的發病機制及探索更有效的治療方案，以進一步提高診治水平。
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（收稿日期：2018-07-25 本文編輯：張瑜杰）