陳 穎 劉曉慶 周瑜峰 程 瑜 沈 璽
目前，近視已經成為廣泛的公共衛生問題，特別是在東亞地區。近幾年的流行病學調查顯示，亞洲城市的青壯年近視患病率已超過80%。伴隨COVID-19的流動限制管理，近視防控形勢的挑戰更加嚴峻。其中兒童近視的高發和早發將導致高度近視患病率增加，已經成為公眾眼健康的嚴重威脅[1-2]。高度近視導致的眼底疾病，如視網膜脫離、黃斑病變、脈絡膜新生血管已慢慢成為視力損傷的一大威脅和公共衛生的重大負擔[3]。近視發病和進展的機制受到越來越多學者的關注和研究，然而目前沒有一種理論被廣泛認可。近年來，脈絡膜厚度(ChT)的變化和近視進展的相關性受到學界的關注[4]。很多動物實驗已經證明了脈絡膜參與調節近視的發展[5-6]。ChT的改變影響近視的進展，Josh Wallman推測由于離焦或調節需求引起視網膜脈絡膜平面移動，脈絡膜通過調節自身厚度(脈絡膜調節)使視網膜達到焦平面，并釋放可能調節鞏膜細胞外間質重塑的生長因子[7]。也有學者認為持續性的ChT改變導致鞏膜缺氧進而代償性影響成纖維細胞的生長[7]。這其中可能有不止一種機制的作用，然而ChT的改變和近視進展的因果關系需要更多研究來證實。
臨床上近視的治療通常首選光學矯正，也有循證醫學證明，單純的光學矯正相對于無干預措施也能一定程度上緩解近視進展[2-3]。目前角膜塑形鏡(Ortho-K)廣泛應用于臨床，基于其反幾何的設計對角膜進行物理塑形后改變角膜的屈光力使周邊視網膜達到近視離焦的狀態從而限制鞏膜纖維增生，達到延緩近視進展的效果，現已經得到許多臨床研究的證實[8-9]。然而由于Ortho-K配戴的適應證和學習曲線問題，并不能用于所有的近視兒童。此外，本研究在臨床上也發現，即使在我國經濟相對發達地區的家長接受接觸鏡治療的意愿相對于一些歐美國家更低，這需要更多公共衛生教育的投入[3]。周邊離焦型鏡片設計的框架眼鏡(Multi-focus)同樣基于避免遠視性離焦而誘導周邊近視性離焦的原理，對于不符合Ortho-K配戴兒童的另一個選擇，也緩解部分兒童家長對于接觸鏡的排斥心理。我們希望通過回顧既往這兩種光學矯正近視方式的ChT變化差異，評估兩種方法在控制近視進展方面的有效性和預測性。
1.1 一般資料本研究回顧了2019年11月至2021年12月期間就診于上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院眼科初次診斷為近視并選擇Ortho-K或Multi-focus進行單純光學矯正治療的兒童資料。研究對象的納入標準：(1)5～15歲兒童，其中Ortho-K組按適應證年齡要求納入；
(2)既往無戴鏡史；
(3)矯正視力較裸眼視力提高，且矯正視力大于1.0；
(4)經睫狀肌麻痹后屈光度為-0.50～-5.00 D，且順規散光≤2.0 D或逆規散光≤1.5 D。研究對象的排除標準：(1)排除眼部疾患影響視力的兒童，如先天性白內障、眼球震顫、先天性青光眼；
(2)排除斜弱視、低視力及雙眼視功能異常的兒童；
(3)排除眼部急性或慢性感染的兒童；
(4)排除角膜功能異常、圓錐角膜的兒童；
(5)排除其他系統嚴重疾患的兒童，如I型糖尿病、嚴重過敏體質、心理精神健康問題。所有研究對象均取單眼納入本研究分析。本研究遵循《赫爾辛基宣言》的基本原則，所有患兒監護人均簽署知情同意書。
1.2 方法Ortho-K組兒童接受Ortho-K(Lucid，韓國)矯正，Multi-focus組兒童接受周邊離焦量+4 D的Multi-focus(貝視得全視護，中國臺灣)矯正。兩組兒童均經過配鏡前及配鏡后3個月、6個月、9個月、12個月、15個月的視力、裂隙燈下眼前節、角膜地形圖(Medmont)、眼屈光參數(Lenstar LS900)和光學相干斷層掃描(Triton DRI-OCT,Topcon,Inc,Tokyo,日本)檢查。此外，Ortho-K組在首次驗配及換鏡時接受睫狀肌麻痹后的主覺驗光(NIDEK SSC-370)檢查，而Multi-focus組的兒童每次隨訪均在視力檢查后評估，戴鏡視力低于0.8則進一步進行睫狀肌麻痹后的主覺驗光檢查，驗光師均為同一經驗豐富的技術人員。所有參與者在驗配前均被告知嚴格遵守配戴規范并在每次隨訪中確認，Ortho-K組夜間配戴時間大于7 h，Multi-focus組日間配戴時間大于12 h或日間不摘鏡。Lenstar LS900 檢查在自然光線環境中自然瞳孔狀態下進行，記錄患兒眼生物學參數包括中央角膜厚度、前房深度、晶狀體厚度、眼軸長度、白到白距離、瞳孔直徑。
OCT檢查采用Radial模式進行黃斑區掃描，選取圖像信號指數大于70的檢查結果保存并進行下一步的分析。考慮到脈絡膜的晝夜變化規律，OCT檢查時間集中在1330鐘位至1630鐘位。ChT被定義為視網膜色素上皮-Bruch膜的外界和脈絡膜鞏膜交界面的內界之間的距離，并且使用OCT設備的內置軟件分析獲得ChT值(TOPCON FASTMAP，版本10.13.003.06)。
依據標準ETDRS格分區，中心區定義為以黃斑中心凹為圓心直徑1 mm的區域，計算ChT值記為ChT 0; 同時按標準ETDRS格將黃斑旁區的環形區分為內層和外層，內層外徑為3.0 mm、內徑為1.0 mm；
外層外徑為6.0 mm、內徑為3.0 mm。按上方、鼻側、下方、顳側四個方位計算各個方位的ChT算術平均值。分別標記ETDRS格內層的上方、鼻側、下方、顳側為S1、N1、I1、T1區；
ETDRS格外層的上方、鼻側、下方、顳側標記為S2、N2、I2、T2區。同時，軟件分析計算平均ChT值記為ChT Avg。
1.3 統計學分析本研究數據分析采用SPSS 25.0統計軟件，基線數據經正態性檢驗后符合正態分布的采用兩獨立樣本t檢驗，不符合正態分布的采用Mann-WhitneyU檢驗。性別資料采用卡方分析。隨訪數據經過方差齊性檢驗后與基線資料的比較采用重復測量方差分析，時間與組別如有交互作用則進行組內因素與組間因素的簡單效應分析。末次隨訪數據與基線資料分別進行兩組內配對樣本t檢驗，而兩組的末次隨訪數據進行獨立樣本t檢驗。檢驗水準：α<0.05。繪圖采用GraphPad Prism8.0(GraphPad Software，CA)軟件。
2.1 一般資料本研究最終Ortho-K組納入16例患兒，Multi-focus組納入26例患兒，兩組患兒均以單眼計入研究，所有基線資料均可比。兩組患兒基線資料詳見表1。
表1 兩組患兒基線資料的比較
在矯正治療后15個月的隨訪中，兩組所有參與者均完成了3個月1次的隨訪。其中，Ortho-K組中有5例經歷了停戴2周后更換鏡片，Multi-focus組有9例因為度數增加或矯正視力不理想而更換鏡片。每次隨訪Ortho-K組患兒在無其他輔助條件下視力達到0.8或更佳，Multi-focus組患兒戴鏡視力達到0.8及以上。Ortho-K組患兒如果無視力下降或配適不良的情況，不再進行額外的屈光檢查，而Multi-focus組患兒如戴鏡視力低于0.8，則行睫狀肌麻痹后的主覺驗光檢查。
2.2 組間和組內對比結果分析兩組患兒基線及戴鏡后3個月、6個月、9個月、12個月、15個月隨訪的歷史資料，對比戴鏡前后各個方位的ChT的變化趨勢以及眼軸長度和等效球鏡度的變化趨勢，結果見圖1和圖2。兩組患兒組內各指標隨時間變化趨勢均有統計學意義(P<0.001)，各組內與組間兩兩比較結果，時間與組別交互后的變化趨勢顯著(P<0.05)的指標有：等效球鏡度(P=0.003)、ChT Avg(P=0.003)、ChT T1(P=0.003)、ChT T2(P=0.001)、ChT S1(P=0.042)、ChT S2(P=0.002)、ChT I2(P=0.008)。兩組患兒各個方位的ChT在戴鏡后3～6個月均呈上升趨勢，其中Ortho-K組波動更大；
兩組患兒在戴鏡后6個月到12個月趨于穩定，而戴鏡12個月后又呈現下降的趨勢。
圖1 等效球鏡度、眼軸長度、ChT Avg、ChT 0隨時間變化趨勢 與基線相比，aP<0.05；
與前一個時間點相比，bP<0.05；
組間對比，*P<0.05；
組間因素與組內因素交互，#P<0.05。
圖2 各個方位ChT隨時間變化趨勢 與基線相比,aP<0.05;與前一個時間點相比,bP<0.05;組間對比,*P<0.05;組間因素與組內因素交互,#P<0.05。
末次隨訪的資料與基線資料的差值和組內比較及組間比較的結果見表2。其中Ortho-K組患兒眼軸長度、角膜厚度均較基線變化顯著(均為P<0.05)，Multi-focus組患兒等效球鏡度、眼軸長度、前房深度均較基線變化顯著(均為P<0.05)，兩組各個方位ChT與基線比較差異均有統計學意義(均為P<0.05)。末次隨訪時，ChT在0、I1、S2、N2、I2區及ChT Avg在兩組間差異均有統計學意義(均為P<0.05)。兩組末次隨訪的獨立樣本t檢驗結果與重復方差分析結果一致。
表2 兩組患兒末次隨訪的資料與基線資料的差值和末次隨訪的組間比較
本研究探討ChT改變在近視進展中可能發揮的作用。Jin等[10]對86名年齡為(10.10±1.09)歲、眼軸長度為(24.17±0.96) mm的近視兒童ChT的研究結果與本研究基本一致。Jin等[10]采用相同型號的OCT設備獲得中低度近視兒童的脈絡膜最厚處黃斑中心凹下厚度為(227±61)μm，其他區域ChT由厚到薄依次為顳側、下方、上方、鼻側。Prousali等[11]認為，ChT在健康人中厚度分布由高至低依次為顳側、上方、下方、鼻側。本研究與Read等[12]和Bidaut-Garnier等[13]觀察該年齡段伴有中低度近視兒童的ChT有差異，分析原因在于他們觀察人群的種族與本研究存在差異。這些研究都認為ChT會因種族、年齡、基礎屈光度和眼軸長度的分布不同而有所變化，而鼻側脈絡膜由于解剖位置靠近視盤，故在大部分中低度近視眼的ChT中是四個方位中最薄的。另外，不同OCT設備檢測的數據直接比較會出現因計算方法不同而造成的系統誤差，也存在其他研究由于手動測量存在的誤差。
本研究兩組患兒在戴鏡15個月后等效球鏡度的變化、眼軸的增加及不同方位ChT減少與基線資料均有差異，而其中ChT在0區、I1區、S2區、N2區、I2區兩組患兒間有明顯差異。且兩組患兒戴鏡后3個月到6個月各個點位的ChT都有不同程度的增加，在6個月后逐漸趨于穩定，且1年后均有不同程度的降低。這與連燕等[14]回顧觀察Ortho-K戴鏡1年后和近似屈光狀態框架鏡矯正的兒童的ChT，兩組之間無明顯差異的結果不盡相同。他們僅僅分析了鼻側和顳側手動測量的ChT，且并未對框架鏡配戴前后ChT進行對比。本研究結果與Li等[15]、Chen等[16]、Jin等[17]在Ortho-K對照單焦鏡片配戴 3～6個月后ChT有不同程度的增加類似，但Chen等[16]和Jin等[17]未進行后續的觀察。而Li等[15]在Ortho-K戴鏡12個月時仍然觀察到患兒黃斑中心凹脈絡膜增厚，然而在停戴1個月后又回到了基線水平。我們比較了研究對象的錄入要求，他們控制了1年內Ortho-K換鏡停戴的因素，而我們僅僅對歷史資料做了整理，全程不參與干預，更符合臨床的真實情況。然而真實世界不可避免的混雜因素的存在，導致很難給出明確的結論性建議。
現今，關于Multi-focus矯正近視后相關的ChT的長期臨床研究并不多。Breher等[18]對比了不同離焦量設計的周邊離焦型接觸鏡和單焦接觸鏡發現，戴鏡30 min患者即出現ChT增厚，而且黃斑中心凹的ChT波動超過11 μm，然而這種改變在組間并不顯著。Breher等[18]據此提出ChT的改變可能不是離焦型鏡片控制近視進展的主要作用。而Wang等[19]對學齡期兒童周邊近視短時離焦后觀察發現，黃斑中心凹的ChT降低，提出由光學矯正的遠視離焦或近視離焦引起的ChT的改變是可逆的。以上研究看似矛盾，但從另一角度說明了ChT有很大的彈性。我們認為這和脈絡膜本身的組織結構相關，因為脈絡膜是眼球壁血供最豐富的組織。在解剖上由視網膜到鞏膜可分為3層分別為毛細血管層、Sattler層(中小血管層)、Haller層(大血管層)。脈絡膜參與調節的理論指出，脈絡膜由于受到光線或其他視覺刺激后通過改變自身厚度(主要是血管的厚度)使視網膜到達眼底焦點平面。Vera等[20]觀察到配戴雙焦點軟鏡會引起急性的調節滯后，而Prince等[21]和Gwiazda等[22]認為調節滯后與近視進展之間存在正相關關系。而脈絡膜參與調節的機制有待更多的研究證實。我們推測，可能受到不同環境光線及環境中可能存在的視覺刺激，如離焦、對比敏感度、模糊感知等影響，可造成ChT的動態改變，然而通過現有的技術手段很難實時監測ChT。
本研究在戴鏡15個月時觀察到Ortho-K組的等效球鏡度進展了(-0.36±0.23)D，Multi-focus組進展了(-0.84±0.16)D，但兩組之間等效球鏡度和眼軸長度變化并無顯著差異，而組間對比ChT在0、I1、S2、N2、I2區及平均ChT組間有差異(均為P<0.05)。Sankaridurg等[23]和Kanda等[24]對不同離焦鏡片和單焦鏡片的框架鏡進行了為期1～2年的隨機對照研究，并從屈光狀態和眼軸監測上評估，無法證明離焦鏡片設計有效延緩近視的作用，但Sankaridurg等[23]研究發現，單離焦量大的鏡片近視進展的程度更低。而周邊離焦型軟鏡或雙焦點的軟鏡在很多隨機對照的臨床研究中可產生緩解近視進展的積極效果，同樣這些臨床研究也大多數采用單焦鏡片的框架眼鏡或軟鏡作為對照。Chamberlain等[25]、Ruiz-Pomeda等[26]、Lam等[27]對雙焦點接觸鏡配戴者進行了2～3年的隨機對照研究發現，相較于單焦鏡片的框架眼鏡，單焦軟性接觸鏡有明顯延緩近視進展和眼軸增長的作用。我們考慮僅僅從眼軸長度和屈光狀態上監測近視進展會有一定的滯后性，而本研究結果顯示，ChT呈現出更好的敏感性。也有學者提出脈絡膜可能是近視進展的預測因子[15]，許多基礎研究也證實ChT的改變先于鞏膜的改變和眼軸的增長[28]。正如本研究觀察屈光矯正15個月后兩組患兒組間等效球鏡度和眼軸長度雖然沒有差異，但部分方位的ChT呈現出顯著的統計學差異。同樣地，如何更好地控制ChT波動相關的因素對我們的研究團隊提出更高的要求，對我們研究方法設計提出很大的挑戰。
本研究還觀察到兩組中距離黃斑中心凹3～6 μm ChT的改變趨勢除鼻側外均出現了顯著的組間差異，不難看出Ortho-K組出現了更大的ChT波動，我們推測這種差異可能和周邊離焦分布的狀態有關。Ortho-K通過直接改變角膜組織形態，從而改變眼成像系統的光學路徑，影響了光信號的轉導和脈絡膜局部的血流變化。而這種變化的意義可能需要更長時間的隨訪來觀察兩種矯正方式長期控制近視進展的效果后才能得出結論。
人眼是精密的生物成像系統，近視的發病和進展是多因素作用的病理生理過程。隨著OCT影像技術的進步，人們能夠獲得定量分析脈絡膜及多維脈絡膜影像。未來希望通過更長時間的隨訪、更嚴格的混雜因素和干預控制以及更加完善的研究設計來進一步探討脈絡膜在近視控制及進展中的作用。
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