葛月月，范小晶，高侃，王川予，蔡劍平，戴維德*
1.北京醫院超聲科 國家老年醫學中心 中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730；
2.北京醫院 國家老年醫學中心 國家衛生健康委北京老年醫學研究所 國家衛生健康委北京老年醫學重點實驗室 中國醫學科學院老年醫學研究院，北京 100730；
*通信作者 戴維德 Dai.weide@126.com
乳腺癌的發病率不斷升高，已經成為全球女性主要癌癥死亡原因之一[1]。通過篩查可以早發現、早診斷、早治療，提高患者的生存率[2]。超聲具有無創、無輻射、操作簡便等優點，是首選的篩查方法[3]。但乳腺疾病多樣，病理種類復雜，常規超聲對病灶內微小血流顯示不清，導致良、惡性腫瘤的超聲圖像特征存在一定交叉，不易分辨。超聲造影作為常規超聲的補充，具有良好的空間、時間和對比度分辨率。新型對比劑Sonazoid具有穩定性高、顯像清晰及顯影時間長等優勢[4]，適合作為乳腺超聲造影的對比劑。但目前關于Sonazoid乳腺超聲造影的相關研究較少，本研究擬探討Sonazoid超聲造影定量分析相關參數鑒別診斷乳腺良、惡性腫瘤的效能。
1.1 研究對象 回顧性選取2021年10月—2022年7月于北京醫院超聲醫學科進行乳腺常規超聲檢查和超聲造影的92例患者共92個病灶，年齡27～87歲，平均（55.6±13.4）歲，病灶直徑0.5～6.3 cm，平均（2.2±1.3）cm，均在超聲造影后進行超聲引導下穿刺活檢或手術并獲得明確的病理結果。納入標準：二維超聲結果提示為乳腺影像報告和數據系統（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）4a類以上的乳腺結節。排除標準：①既往有明確的病理結果或經手術治療留有術后瘢痕的病灶；
②其余排除標準與本對比劑禁忌證相同。本研究經本院倫理委員會審批（2022BJYYEC-353-02）。所有患者造影前均簽署知情同意書。
1.2 儀器與方法
1.2.1 儀器 選用Canon Aplio 500、Siemens sequoia彩色多普勒超聲診斷儀，采用高頻探頭，頻率分別為4～11 MHz、4～10 MHz；
對比劑為Sonazoid（GE，挪威），造影微泡為氫化卵磷脂絲氨酸膜包裹的全氟丁烷微球。根據Sonazoid特性將機械指數調整為0.20或0.21。
1.2.2 方法 進入造影模式后，將焦點定在病灶深方，選擇病灶最大切面、血流灌注最充足或形態最不規則的切面作為造影觀察平面，同時避開明顯鈣化及壞死區域，并保留部分正常乳腺組織進行對比。對于范圍較大無法完全顯示的病灶，選擇其與正常乳腺組織交界的病灶部分進行觀察。對于1個以上的病灶，分別造影觀察時，因對2次對比劑注射間隔時間目前無統一規定，為避免對比劑疊加效應引起的分析誤差，選擇BI-RADS分類最高、結節直徑最大、形態最不規則或血流最豐富的病灶進行觀察。常規配備對比劑Sonazoid，劑量為0.12 μl全氟丁烷微球/kg，隨后用5 ml生理鹽水沖管。造影前囑患者平穩小幅度呼吸，盡量減少造影過程中由呼吸造成的運動偽像，造影過程中盡量保持切面不變，同時盡量減少過度壓迫病灶造成的對比劑微泡破壞。造影時間均為2 min。造影結束后及時將動態圖像DICOM格式記錄存盤，以備后續脫機分析。
1.3 SonoLiver參數分析
1.3.1 時間-強度曲線參數分析 使用脫機數據分析軟件SonoLiver對動態造影圖像進行分析。SonoLiver可選擇性勾畫出3～4種感興趣區（ROI），本研究中勾畫出3種ROI。首先，手動勾勒出病灶區及部分正常腺體區定義為邊界ROI；
其次，在邊界ROI內根據病灶大小畫出取樣框進行取樣定義為病灶ROI。同時，由于ROI的深度不同會導致所得定量參數不同[5]，為使結果準確，盡量在同一深度勾畫出部分正常腺體區定義為參考ROI。然后軟件自動生成造影圖像的時間-強度曲線，記錄最大回聲強度（maximum intensity，IMAX）、上升時間（rise time，RT）、達峰時間（time to peak，TTP）、平均渡越時間（mean transit time，mTT）、整體曲線的曲線下面積（AUC）等參數。
1.3.2 動態血管模型（dynamic vascular pattern，DVP）參數分析 SonoLiver可自動生成DVP曲線。此外，SonoLiver融合了DVP參數成像功能，將病灶造影后與周圍正常腺體的增強水平差值隨時間變化的特點通過彩色編碼方式轉化成顏色的變化差別，構成DVP參數圖。
1.4 統計學方法 采用SPSS 25和GraphPad Prism 9軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；
不符合正態分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以例數表示，采用χ2檢驗。對5個定量參數繪制受試者工作特征（ROC）曲線，獲得鑒別診斷乳腺腫瘤良惡性的截斷值。所有檢驗均為雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。
2.1 造影患者基線資料 兩組患者均為女性，其中良性組患者年齡27～71歲，平均（47.6±12.4）歲；
惡性組患者年齡39～87歲，平均（60.0±11.8）歲。良性組病灶直徑0.5～6.3 cm，平均（1.82±1.37）cm；
惡性組病灶直徑0.5～5.0 cm，平均（2.34±1.31）歲。兩組上述指標差異均無統計學意義（P均>0.05）。
2.2 病理結果 92例患者中，惡性腫瘤60例，良性結節32例。惡性結節病理分型分別為浸潤性乳腺癌51例、導管內原位癌4例、黏液癌1例、腺樣囊性癌1例、實性乳頭狀癌1例、浸潤性乳頭狀癌1例、浸潤性小葉癌1例；
良性腫瘤病理分型分別為纖維腺瘤20例、乳腺腺病5例、乳頭狀瘤5例、炎癥改變2例。
2.3 乳腺結節的SonoLiver造影參數分析 與良性組比較，惡性組的IMAX和AUC較高，而mTT較低（P<0.05）；
兩組RT、TTP比較，差異無統計學意義（P>0.05），見表1。
表1 乳腺良、惡性腫瘤造影的SonoLiver定量參數比較[M（Q1，Q3）]
2.4 基于SonoLiver的超聲造影診斷乳腺惡性結節的參數ROC曲線分析 IMAX為119.38%、AUC為54 854%/s、mTT為70.59 s時，是鑒別乳腺良、惡性腫瘤的最佳截斷值，其診斷效能見表2和圖1。
表2 基于SonoLiver的超聲造影診斷乳腺惡性結節的參數ROC曲線分析
圖1 SonoLiver相關參數診斷乳腺惡性腫瘤的ROC曲線
2.5 乳腺結節的DVP參數圖像及DVP曲線分析 惡性組中40例DVP波相表現為正向波，20例表現為負向波；
良性組中12例表現為正向波，18例表現為負向波。惡性組中37例DVP參數圖像表現為色彩斑駁混亂的紅色和黃色，23例表現為分界清晰的藍色或黑色；
良性組中23例DVP圖像主要表現為分界清晰的藍色和黑色，9例表現為色彩混亂、分界不清的紅色和黃色（圖2、3）。
圖2 DVP曲線。女，79歲，乳頭狀導管內原位癌，中級，乳腺造影DVP波相為正（A）；
女，61歲，乳腺良性纖維腺瘤，乳腺造影DVP波相為負（B）
3.1 Sonazoid超聲造影的優勢 超聲造影可實時、動態觀察乳腺腫瘤的血流灌注及微循環情況、提供更詳細的腫瘤內微血管分布和血流特征，對乳腺病變的鑒別診斷具有重要意義，同時對指導穿刺活檢、評價微波消融治療效果也有一定優勢[6-7]。使用不同的對比劑診斷效能也不同[8]。本研究的創新之處在于進行乳腺超聲造影時使用的對比劑為Sonazoid，與既往研究使用SonoVue不同[9-10]。SonoVue是由六氟化硫磷脂穩定微泡組成，廣泛應用于中國和歐洲[11]；
而Sonazoid由全氟丁烷微球組成，主要應用于日本和韓國[4]。Sonazoid作為中高頻對比劑，微泡的穩定性強不易破壞，對于微細血流顯像效果更好，與SonoVue相比能夠更敏感地檢測到微細血流，用于乳腺、甲狀腺等淺表器官超聲造影具有一定優勢，如顯影時間長、圖像效果更明顯等。此外，Sonazoid較SonoVue平均直徑更小，可改善對比劑在肺部毛細管床的通過，安全性更高。
圖3 DVP圖像。女，69歲，浸潤性乳腺癌，非特殊類型，III級，乳腺造影DVP圖像以紅色為主（A）；
女，46歲，乳腺良性纖維腺瘤，乳腺造影DVP圖像以藍色為主（B）
3.2 SonoLiver對造影圖像定量分析的優勢 本研究采用SonoLiver軟件對造影圖像進行定量分析，可提高定量分析在乳腺腫瘤超聲造影中的應用，其優勢在于分析圖像時避免了一些主、客觀因素的影響，可根據不同機型設置不同的造影參數，即進行超聲造影時所用儀器不同不會對造影圖像的分析造成影響。同時還可以對造影過程進行運動補償，獲得準確的追蹤分析區，盡可能地減少呼吸運動對整個造影過程的干擾。此外，ROI的大小和形狀不會對定量分析結果產生影響[12]，僅需盡量使病灶ROI和參考ROI在同一深度即可。此外，SonoLiver融合了DVP參數成像功能，將造影后的病灶增強水平與周圍正常腺體的增強水平差值隨時間變化的特點通過彩色編碼方式轉化成顏色的變化差別，構成了DVP參數圖，可以直觀地觀察到顏色差別，以此判斷病灶處的血流與周圍正常乳腺腺體的區別。
3.3 Sonazoid超聲造影定量分析相關參數鑒別診斷乳腺良、惡性腫瘤的效能 定量參數以數值的形式表現超聲造影的變化，更精確地反映了病灶的血流動力學特征。本研究選用SonoLiver的5個定量分析參數IMAX、RT、TTP、mTT及AUC，其中IMAX、mTT及AUC對乳腺良、惡性腫瘤的鑒別有意義，而RT、TTP無意義。首先，IMAX代表病灶內血流的豐富程度，是一個相對值，可更客觀、直觀地比較病灶與正常乳腺腺體增強強度的差別。本研究中IMAX截斷值為119.38%，表示病灶比正常乳腺腺體增強強度高，其原因可能為乳腺惡性腫瘤的血管內皮生長因子表達升高，惡性腫瘤細胞產生大量血管內皮生長因子，導致大量滋養血管增生，而這些增生的血管管壁薄、缺乏平滑肌細胞、內皮結構不完整且管腔較小，血管收縮和舒張功能不全，導致血流高灌注[13]，表現為IMAX增高，本研究結論與高軍喜等[14]的研究結論一致。同時，較高的截斷值表明部分良性病變的IMAX高于正常乳腺腺體，即部分良性病變較正常腺體也呈高增強，如炎癥改變，其原因為血管炎癥改變及周圍炎癥細胞浸潤[15]，使得乳腺炎癥改變的相關參數和DVP曲線的表現同乳腺癌的特征無明顯區別，易誤診為乳腺癌。此外，富血供的乳腺纖維腺瘤的造影圖像等也會表現出惡性腫瘤造影特點，原因可能為纖維腺瘤伴有導管上皮增生或乳腺病時病灶血供較周圍乳腺組織豐富，增強程度也相對較高，由此所得到的各個參數及DVP曲線也相應地不易區分，此時需醫者進一步行超聲引導下穿刺活檢取得病理結果與乳腺惡性腫瘤鑒別。
mTT是SonoLiver軟件特有的參數，指病灶強度下降50%所需要的時間，本研究中mTT差異有統計學意義，對乳腺腫瘤的良惡性鑒別有一定價值，其原因可能是與良性腫瘤的正常脈管系統相比，惡性腫瘤的血管形成不完全或不適當的動靜脈分流導致微氣泡通過惡性腫瘤的流動更快，反映了良、惡性腫瘤的血管形態學差異，使得惡性腫瘤的mTT較良性腫瘤短。與以往研究結果不同[16]，本研究結果顯示RT、TTP對乳腺良、惡性腫瘤的鑒別并無差異，推測其原因可能與對比劑相關。與SonoVue相比，Sonazoid作為中高頻對比劑，微泡穩定性強不易破壞，能更敏感地檢測到微細血流，因此可能會導致觀察的對比劑時間進入時間相對提前，導致本研究中的RT、TTP兩個與時間相關的參數在乳腺腫瘤良惡性鑒別的差異不大；
此外，可能是因為惡性腫瘤的血管走行扭曲，且多伴有癌栓，導致對比劑進入時間延長，使得良、惡性腫瘤區別差異不大。但也有研究表明，在非腫塊型乳腺良、惡性病變的鑒別診斷中，RT、TTP也無統計學意義，其原因可能是乳腺非腫塊病變與正常腺體的實質混合生長，RT、TTP的計算受正常腺體實質影響[17]，但乳腺非腫塊病變Sonazoid超聲造影參數RT及TTP是否有差異尚無相關研究，在本研究基礎上可進一步行乳腺非腫塊病變的Sonazoid超聲造影研究。
此外，惡性腫瘤的DVP參數圖大多以紅色為主，而良性腫瘤多以藍色為主，顏色的差異表明惡性腫瘤比良性腫瘤血流灌注高，導致DVP曲線的波相不同，良性腫瘤的DVP曲線波相多為負向波，惡性腫瘤的多為正向波。同時，由于惡性腫瘤血管走行迂曲，單位時間內血流灌注高，使得惡性腫瘤的DVP曲線波相上升支及下降支均較正常乳腺腺體陡直，而良性腫瘤的DVP曲線波相上升支較平緩，下降支也較平滑。此外，惡性腫瘤的DVP曲線也會有所不同，如果病灶具有癌栓或大片壞死，導致對比劑進入時間有所延緩，DVP曲線上升支會相對平緩。除DVP參數采用顏色編碼外，RT、TTP、IMAX、mTT等參數均以顏色顯示，可更直觀地判斷腫瘤良惡性。以往研究采用以色彩賦值診斷腫瘤良惡性[16]，與DVP參數一致，良性腫瘤的圖像顏色多為以藍色為主的冷色調，而惡性腫瘤的圖像顏色多為紅色、黃色為主的暖色調。對于RT、TTP、mTT這些與時間有關的參數，惡性腫瘤的顏色大多色彩混雜，以紅色為主；
相反，良性腫瘤多以顏色單調的藍色為主[18]。由此可見，顏色差異可以直接作為輔助判斷結節良惡性的指標之一。
3.4 本研究的局限性 首先，本研究未按照不同病理類型對乳腺腫瘤進行分組和分析。以往研究表明，病理類型和分子分型不同使得超聲造影表現也不同，其相應的參數分析也不同[19]，這可能會導致本研究結果出現誤差，后續可在本研究的基礎上將不同的病理類型分組探究其定量分析參數的差異。其次，本研究中病灶范圍跨度過大，使得人為勾畫的ROI選擇具有主觀性，ROI不同可能會對參數的分析結果產生影響。此外，本研究未詳細闡述Sonazoid與SonoVue的相似之處及比較，后續可將使用SonoVue行乳腺超聲造影及定量分析的病例作為對照組與Sonazoid組進行對比研究。
總之，將SonoLiver用于Sonazoid乳腺超聲造影得到的定量分析參數及DVP曲線與圖像對乳腺良、惡性腫瘤的鑒別有一定診斷價值。
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