廖俏云，歸崎峰
1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，浙江 杭州 310003；
2. 浙江省增齡與理化損傷性疾病診治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，浙江 杭州 310003
人體內(nèi)有2個(gè)基因組，一個(gè)為先天遺傳的人類基因組，由23對(duì)染色體組成；
另一個(gè)為微生物組，由人體共生微生物的基因組成。2003年人類基因組計(jì)劃完成后，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于2007年開(kāi)啟了人類微生物組計(jì)劃。自從人類微生物組計(jì)劃啟動(dòng)以來(lái)，微生物組學(xué)的研究逐漸成為熱點(diǎn)。人體微生態(tài)包括皮膚微生態(tài)、口腔微生態(tài)、胃腸道微生態(tài)和泌尿生殖道微生態(tài)。微生態(tài)系統(tǒng)受年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)等多種因素的影響，但隨著時(shí)間的推移，人體的微生物群落似乎是穩(wěn)定的[1]。口腔與胃腸道緊密相連，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物群與口腔微生物群之間有著密不可分的關(guān)系，本文對(duì)此交互作用及其意義展開(kāi)綜述。
1.1 口腔微生物群概述
人類口腔微生物群為人體內(nèi)最多樣化的微生物群之一，包括病毒、真菌、原生動(dòng)物、古細(xì)菌和細(xì)菌，已發(fā)現(xiàn)大約1 000個(gè)細(xì)菌物種，主要來(lái)自放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、變形菌門(mén)、螺旋體門(mén)、互養(yǎng)菌門(mén)、軟壁菌門(mén)[2]。口腔是消化系統(tǒng)的入口，高糖飲食、飲酒和吸煙等不良生活習(xí)慣會(huì)影響口腔微生物的多樣性[3]。口腔微生物取材較方便，樣本類型主要包括唾液、舌苔及齦下菌斑。研究證明，口腔微生物群與牙周炎、口咽癌、胃癌、幽門(mén)螺桿菌感染、上消化道癥狀等相關(guān)。
1.2 腸道微生物群概述
胃腸道微生物群是人體內(nèi)最復(fù)雜且最重要的微生物群，主要包括細(xì)菌、病毒、古細(xì)菌、真菌及原生生物，其中超過(guò)90%的細(xì)菌分別屬于變形菌門(mén)、厚壁菌門(mén)、放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)[4]。對(duì)人體的作用包括發(fā)酵食物、合成必需維生素、去除有毒化合物、抵抗病原體、加強(qiáng)腸道屏障以及刺激和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)[5]。腸道微生物樣本主要包括糞便及腸黏膜。腸道菌群失調(diào)與多個(gè)系統(tǒng)疾病相關(guān)，包括結(jié)直腸癌、炎癥性腸病、肝硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、帕金森病、糖尿病、新型冠狀病毒感染等。
2.1 交互作用概述
越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，口腔微生物與腸道微生物之間存在交互作用。為了研究口腔細(xì)菌在腸道的定植情況，將人類唾液移植到無(wú)菌小鼠，供體的口腔微生物群與移植后小鼠的微生物群聚集在一起，移植后小鼠的菌群多樣性從胃和小腸到遠(yuǎn)端腸道逐漸降低；
分別將其與人類微生物群相關(guān)小鼠及無(wú)菌小鼠同居，發(fā)現(xiàn)同居小鼠的微生物群聚集在一起，并與前兩者的微生物群顯著分離，表明口腔菌群可定植于腸道，并受同居者的影響[6]。對(duì)健康人體的各部位微生物群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)糞便微生物群與口腔微生物群顯著相關(guān)，糞便中的普雷沃菌(Prevotella)豐度與唾液中的微生物群落類型相關(guān)，表明口腔細(xì)菌可向腸道轉(zhuǎn)移，從而產(chǎn)生相似的群落特征[7]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者及健康人口腔中存在的克雷伯桿菌(Klebsiella) 可在腸道異位定植，并在結(jié)腸誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞1的產(chǎn)生，表明異位定植可能與免疫系統(tǒng)的異常激活有關(guān)[8]。還有研究發(fā)現(xiàn)，健康人體內(nèi)口腔的微生物傳播到大腸并在大腸定植是常見(jiàn)和廣泛的，但在結(jié)直腸癌和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中傳播水平提高，特別是機(jī)會(huì)病原體[9]。
雖然尚不清楚口腔菌群在腸道定植的具體機(jī)制，但有2條假說(shuō)：血液途徑及胃腸道途徑。研究表明，日常口腔活動(dòng)(如刷牙、使用牙線、咀嚼)引起的口腔機(jī)械損傷會(huì)使口腔微生物擴(kuò)散到全身血液循環(huán)中[10]。小鼠口服牙齦卟啉單胞菌可引起腸道菌群的改變、全身組織和器官的炎癥變化及胰島素抵抗，這可能是由血液中內(nèi)毒素水平的增加所致[11]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群變化的發(fā)生先于全身性炎癥的變化，表明口腔細(xì)菌可直接通過(guò)胃腸道途徑影響其微生物群的組成[12]。
腸道菌群在口腔定植的假說(shuō)主要為糞口途徑，通過(guò)直接接觸或通過(guò)受污染的食物和液體間接接觸傳播。研究發(fā)現(xiàn)，在成人、兒童及嬰兒手上可發(fā)現(xiàn)很多糞便和口腔微生物，表明手是家庭內(nèi)、人際間糞便和口腔微生物轉(zhuǎn)移的重要載體，特別是在衛(wèi)生狀況不佳的發(fā)展中國(guó)家，糞口傳播的發(fā)生概率更高[13]。
2.2 交互作用的影響因素
健康人體內(nèi)口腔微生物群與腸道微生物群的交互作用受許多因素的影響，主要影響因素包括年齡、飲食、生活習(xí)慣等。
2.2.1 年齡口腔微生物群及腸道微生物群會(huì)隨著年齡的變化而改變。胎兒腸道通常被認(rèn)為處于無(wú)菌狀態(tài)，出生后接觸外界環(huán)境逐步形成微生物群。而新生兒口腔是母乳到達(dá)腸道的通道，在腸道菌群形成和母親乳管細(xì)菌定植中發(fā)揮了重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，三者存在較多的相同菌群，包括嬰兒腸道中較豐富的雙歧桿菌(Bifidobacterium)，在嬰兒口腔中占主導(dǎo)地位的鏈球菌(Streptococcus)及葡萄球菌(Staphylococcus)[14]。一項(xiàng)研究對(duì)出生后6個(gè)月內(nèi)的嬰兒口腔及腸道樣本進(jìn)行了分析[15]，發(fā)現(xiàn)從第7天開(kāi)始嬰兒唾液和糞便的微生物多樣性增加，兩者的峰值分別出現(xiàn)在第15天及第30天，而幾乎在所有時(shí)間點(diǎn)，唾液樣本中的微生物多樣性明顯高于糞便樣本。在所有時(shí)間點(diǎn)，口腔微生物和腸道微生物中均含有較多葡萄球菌、鏈球菌和韋榮球菌(Veillonella)，三者以不同的方式在腸道中定植。嬰幼兒時(shí)期，唾液微生物隨著吞咽進(jìn)入胃腸道，并逐漸形成胃腸道微生物群。隨著年齡的增長(zhǎng)，胃腸道屏障逐步建立，口腔微生物群與腸道微生物群之間的交互作用減少，健康成人中兩者保持相對(duì)穩(wěn)定。
有研究比較了老年人與成年人的口腔微生物群和腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)口腔樣本和糞便樣本中共同存在132個(gè)分類群，其中有28個(gè)分類群在老年人糞便中的比例明顯高于成年人，只有3個(gè)分類群在成年人糞便中的比例高于老年人，表明口腔細(xì)菌向腸道的過(guò)渡在老年人中更普遍，這可能是由老年人的胃腸道功能減退及不良的口腔衛(wèi)生情況所致[16]。
2.2.2 飲食飲食中的硝酸鹽主要來(lái)自綠葉蔬菜，研究發(fā)現(xiàn)富含硝酸鹽的飲食會(huì)使口腔中硝酸鹽還原菌的數(shù)量增多，產(chǎn)生的亞硝酸鹽增多，而亞硝酸鹽可在胃內(nèi)轉(zhuǎn)化為一氧化氮，具有殺菌及保護(hù)胃黏膜的作用。硝酸鹽代謝過(guò)程中產(chǎn)生的活性氮有利于腸道微生物群保持穩(wěn)態(tài)，可能在調(diào)節(jié)腸道菌群組成及易位方面也存在作用[17-18]。
研究不同飲食對(duì)微生物群的影響，發(fā)現(xiàn)奈瑟菌(Neisseria)在素食者的口腔微生物群中更為豐富，而普雷沃菌在雜食者的口腔微生物群中更為豐富，兩者呈負(fù)相關(guān)，素食者口腔微生物群中奈瑟菌與普雷沃菌之比明顯升高；
而腸道微生物群中普雷沃菌基線水平與受試者在過(guò)去一年中的纖維攝入量呈顯著正相關(guān)，素食者在攝入肉食期間普雷沃菌水平降低[19-20]。
2.2.3 生活習(xí)慣Yuan等[21]研究了飲用綠茶對(duì)口腔微生物群和腸道微生物群的影響，結(jié)果顯示飲用綠茶后，雙歧桿菌與腸桿菌之比(腸道微生物定植抗力的指標(biāo))和毛螺菌科的豐度均升高，且兩者均與糞便中檢測(cè)到的口腔細(xì)菌水平呈負(fù)相關(guān)，表明飲用綠茶顯著降低了細(xì)菌易位標(biāo)記，減少了口腔細(xì)菌向腸道的易位。
吸煙會(huì)對(duì)呼吸系統(tǒng)、口腔、腸道的微生態(tài)造成影響，這可能是通過(guò)免疫抑制、缺氧、生物膜形成或其他潛在機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的[22]。有2項(xiàng)大規(guī)模研究觀察了吸煙對(duì)口腔微生物群和腸道微生物群的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)前吸煙者的口腔微生物群中變形菌門(mén)的比例明顯下降，厚壁菌門(mén)和放線菌門(mén)的比例上升，而腸道微生物中擬桿菌門(mén)的比例上升，厚壁菌門(mén)和變形菌門(mén)的比例下降。從未吸煙者與曾經(jīng)吸煙而已戒煙者的口腔微生物群和腸道微生物群的組成未見(jiàn)明顯差異。如果吸煙者戒煙，其口腔微生物群和腸道微生物群可能會(huì)恢復(fù)到吸煙前的狀態(tài)[23-24]。
患者患消化系統(tǒng)疾病及口腔疾病時(shí)，其口腔微生物群與胃腸道微生物群之間則存在更多的微生物傳播。此外，許多研究發(fā)現(xiàn)口腔微生物群和腸道微生物群與各個(gè)系統(tǒng)之間均存在一定的相互作用，其中與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間存在較為緊密的聯(lián)系，并提出了“微生物—腸—腦軸”及“微生物—口—腦軸”學(xué)說(shuō)。本文選取消化系統(tǒng)疾病、口腔疾病及神經(jīng)精神疾病為代表，闡述疾病狀態(tài)下口腔微生物群與腸道微生物群的交互作用。
3.1 消化系統(tǒng)疾病
Zhao等[25]對(duì)慢性胃炎患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌陽(yáng)性患者胃部的菌群多樣性降低，幽門(mén)螺桿菌感染還與舌苔菌群失調(diào)有關(guān)，可能是菌群失調(diào)導(dǎo)致了機(jī)體抵抗機(jī)會(huì)病原體入侵的能力較弱。另有研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)幽門(mén)螺桿菌感染的淺表性胃炎及胃癌患者相比，幽門(mén)螺桿菌感染者的口腔及胃部共享菌群數(shù)量增多，并且部分口腔菌群能夠影響胃黏膜的菌群組成[26]。
口腔微生物群和腸道微生物群在結(jié)直腸癌的發(fā)病中起著重要作用[27]。Uchino等[28]對(duì)結(jié)直腸癌患者的微生物群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，結(jié)直腸癌患者的口腔微生物和腸道微生物中口炎消化鏈球菌、咽峽炎鏈球菌、莫雷梭菌和Streptococcuskoreensis的數(shù)量明顯增多。另有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌患者的唾液及癌組織腸黏膜中擬桿菌屬(Bacteroides)的相對(duì)豐度增加[29]。梭桿菌(Fusobacterium)是一種被廣泛報(bào)道的口腔病原體，通常只存在于口腔中。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)，健康人唾液中的牙周梭桿菌豐度高于結(jié)直腸癌患者，而結(jié)直腸癌患者腸黏膜中幾乎所有梭桿菌屬的豐度均高于健康人，表明結(jié)直腸癌患者的口腔菌群向腸道的定植增多。口腔細(xì)菌定植于腸道并誘導(dǎo)腸道炎癥和免疫抑制微環(huán)境，這些微環(huán)境參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展[30]。
3.2 口腔疾病
研究發(fā)現(xiàn)，小鼠牙齦卟啉假單胞菌感染使口腔的微生物多樣性增加，并允許潛在致病菌的定植以及口腔微生物群和腸道微生物群中共生物種的過(guò)度生長(zhǎng)[31]。有學(xué)者對(duì)磨牙/切牙型牙周炎患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)牙周炎患者口腔中的產(chǎn)硫化氫細(xì)菌和硝酸鹽還原菌的數(shù)量有所增加，在糞便樣本中也發(fā)現(xiàn)產(chǎn)硫化氫細(xì)菌的數(shù)量增加，而硫化氫會(huì)導(dǎo)致一氧化氮的生成，反之亦然，表明兩者可能在該病中發(fā)揮了重要作用[32]。牙周炎對(duì)腸道的影響可能是通過(guò)宿主免疫反應(yīng)或口腔細(xì)菌的異位定植2種機(jī)制實(shí)現(xiàn)。對(duì)牙周炎患者與健康人的口腔微生物和腸道微生物進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)牙周炎患者的腸道中存在更多口腔來(lái)源的微生物，將兩者的唾液移植到小鼠中，發(fā)現(xiàn)移植了牙周炎患者唾液的小鼠腸道微生物中存在著更多的卟啉單胞菌(Porphyromonas)和梭桿菌以及更高水平的炎癥因子，并且兩者的唾液微生物均可在小鼠體內(nèi)存活24 h，表明牙周炎相關(guān)致病菌可通過(guò)口腔傳播至腸道而導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)及腸道炎癥[33]。
對(duì)口咽鱗狀細(xì)胞癌患者放化療前后的口腔微生物群和腸道微生物群進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)基線檢查時(shí)口腔微生物群和糞便微生物群的組成因疾病階段而異，放化療后口腔微生物向腸道遷移，該變化在很大程度上是由于腸道相關(guān)專性厭氧菌的相對(duì)豐度增加[34]。口腔微生物組的階段特異性表現(xiàn)和轉(zhuǎn)變可能具有一定的預(yù)后和治療意義。
3.3 神經(jīng)精神疾病
Li等[35]對(duì)帕金森病患者的口腔微生物群和腸道微生物群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，患者腸道和口腔微生物群的β多樣性明顯高于健康對(duì)照組，患者口腔和腸道中的厚壁菌門(mén)比例上升，可能是由于其在口腔中大量繁殖并向腸道遷移，而口腔中的厚壁菌門(mén)比例上升與焦慮等臨床癥狀有關(guān)。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者的口腔和腸道中乳桿菌(Lactobacillus)的數(shù)量顯著增加，其中糞便中乳桿菌含量與疾病的嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)性，而口腔中乳桿菌豐度與腸道機(jī)會(huì)致病菌豐度相關(guān)，表明口腔乳桿菌可遷移到腸道，改變腸道環(huán)境，從而有利于病原體的定植[36]。
將自閉癥患者的唾液接種到無(wú)菌小鼠中，發(fā)現(xiàn)口腔微生物接種可顯著改變小鼠口腔微生物群和腸道微生物群，并可能因此導(dǎo)致自閉癥[37]。一項(xiàng)針對(duì)自閉癥患者的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，自閉癥患者的口腔微生物和腸道微生物中芽孢桿菌數(shù)量增加。自閉癥人群中腸道厚壁菌門(mén)(腸道菌群失調(diào)標(biāo)記)菌群水平與唾液綠彎菌門(mén)菌群水平呈正相關(guān)，腸道大腸埃希菌、梭菌與唾液菌群具有相關(guān)性，表明口腔微生物組可作為一種更為便捷的腸道菌群評(píng)估工具[38]。
隨著科學(xué)技術(shù)及醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，人們對(duì)微生物有了更深入的了解。腸道微生物群與口腔微生物群之間存在廣泛的交互作用，并受多種因素的影響，可通過(guò)改善飲食及生活習(xí)慣等方式保持口腔及腸道的微生態(tài)穩(wěn)態(tài)，減少致病菌易位，從而促進(jìn)健康。在疾病狀態(tài)下口腔與腸道之間致病菌的傳播可能增多，提示可將腸道微生物和口腔微生物作為相應(yīng)疾病的生物標(biāo)記，即通過(guò)方便、無(wú)創(chuàng)地留取相應(yīng)標(biāo)本，對(duì)消化系統(tǒng)疾病、神經(jīng)精神疾病以及其他疾病進(jìn)行預(yù)警、診斷和預(yù)后檢測(cè)，但此仍需要更深入及更多大規(guī)模的研究予以支持。
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