王輝，鄭虹（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）
隨著癌癥治療方法的進步及新型治療藥物的涌現(xiàn)，癌癥患者的生存率在最近幾十年里有了很大的提高，并且移植前罹患惡性腫瘤（pretransplant malignancy，PTM）的患者接受實體器官移植治療的數(shù)量也大幅增加。美國器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（the United Network for Organ Sharing，UNOS）的數(shù)據(jù)顯示，在2016 年，8.3%的腎移植患者術(shù)前罹患惡性腫瘤［1］。2021 年美國一項研究報道，有0.05%的癌癥（非肝臟惡性腫瘤）患者接受實體器官移植（solid organ transplantation，SOT）［2］。移植受者必須接受免疫抑制藥物治療，這增加癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險，移植的益處與腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險需慎重權(quán)衡，還需要考慮倫理和公平的原則，為了平衡稀缺資源的公平分配與PTM 患者移植的益處，美國移植協(xié)會于2019 年9 月29 日至30 日在德克薩斯州達拉斯-沃斯堡舉行共識研討會，旨在幫助移植醫(yī)生確定罹患惡性腫瘤病史的患者是否適合移植以及移植的時機［3］。
本共識提出的建議包括常見的實體器官癌，包括乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肛門癌、泌尿系統(tǒng)癌癥、婦科癌癥、非小細(xì)胞肺癌。
本次研討會邀請30 余位專家，包括移植醫(yī)生（外科醫(yī)生、內(nèi)科專家和麻醉師）以及腫瘤外科和內(nèi)科專家和癌癥流行病學(xué)專家，探討PTM 成功治療后SOT 的時機。基于目前關(guān)于癌癥治療、不同分期癌癥的預(yù)后、普通人群癌癥復(fù)發(fā)的動力學(xué)，以及現(xiàn)有的免疫抑制對癌癥影響的有限研究數(shù)據(jù)，進行討論并達成共識，通常以在進行移植前的5 年癌癥生存率接近80%作為可接受移植的標(biāo)準(zhǔn)。
對低風(fēng)險的女性患者，如導(dǎo)管原位癌和Ⅰ期乳腺癌，移植候選人完成所有標(biāo)準(zhǔn)治療（如手術(shù)、放射和/或非內(nèi)分泌系統(tǒng)性治療）后，即可進行移植。乳腺癌的內(nèi)分泌治療可能會持續(xù)5 ～10 年，但這些藥物的耐受性好、不良反應(yīng)少，不影響移植的時機。對于Ⅱ期患者，5 年總生存率為78%～83%，治療后經(jīng)1 ～2 年無復(fù)發(fā)可進行移植。晚期乳腺癌（Ⅲ期）患者的5 年生存率為50%～70%［4］，但大多數(shù)復(fù)發(fā)時間在前3 年，治療后3 ～5 年無復(fù)發(fā)，可以考慮接受移植。但需注意激素受體陰性的腫瘤在治療后2 ～3 年復(fù)發(fā)風(fēng)險可能會增高。炎性乳腺癌是乳腺癌中最具侵襲性類型，中位生存期約為2.9 年，總體5 年生存率低于55%［5］，所有乳腺癌轉(zhuǎn)移的女性預(yù)后都很差，平均總生存期為2 ～3 年［6］。炎性乳腺癌和乳腺癌轉(zhuǎn)移的患者一般不考慮移植治療。
建議結(jié)腸癌患者經(jīng)完整規(guī)范治療后可考慮行移植手術(shù)，移植時間建議為：低風(fēng)險患者（Ⅰ期：T1 或 T2，N0，M0）在結(jié)腸癌治療后1 年；
中低風(fēng)險患者（Ⅱ期：T3，N0，M0）在結(jié)腸癌治療后2 年，如果有高危特征，考慮延長時間；
中高風(fēng)險患者（Ⅱ期：T4，N0，M0；
Ⅲ期：任意T，N+，M0）在結(jié)腸癌治療后3 年，有高危特征時需要5 年；
高風(fēng)險患者（Ⅳ期：任意T，任意N，M+）5 年內(nèi)不推薦實體器官移植，要求5 年內(nèi)無腫瘤復(fù)發(fā)。高危特征包括：淋巴、血管侵犯或外周神經(jīng)侵犯；
黏液癌或印戒癌；
組織學(xué)低分化；
腸梗阻；
腫瘤性穿孔；
檢查淋巴結(jié)數(shù)量＜12 個。
有直腸癌手術(shù)史的患者可以考慮在相似的時機進行移植。低風(fēng)險患者（Ⅰ期：T1 或T2，N0，M0；
腫瘤完整切除）需等待1 年，如有高危特征可考慮2 年；
中低風(fēng)險患者（Ⅰ期：T1，N0，M0；
局部切除）需等待2 年；
中高風(fēng)險患者（Ⅱ期：T3 或T4，N0，M0；
Ⅲ期：任意T，N+，M0）需等待3 年，有高危特征時需5 年；
高風(fēng)險患者（Ⅳ期：任意T，任意N，M+）5 年內(nèi)無腫瘤復(fù)發(fā)。高危特征包括：淋巴、血管侵犯或外周神經(jīng)侵犯；
黏液癌或印戒癌；
組織學(xué)低分化；
腸梗阻；
腫瘤性穿孔；
檢查淋巴結(jié)數(shù)量＜12 個；
直腸下1/3 處；
不完整的直腸及系膜切除。
未接受手術(shù)切除的患者需要對針對患者情況進行多學(xué)科討論。隨著直腸癌非手術(shù)治療的引入，這些患者的移植評估更具挑戰(zhàn)性，因為對直腸癌患者何時被認(rèn)為是“無癌”的困惑越來越多。目前，非手術(shù)治療的直腸癌患者至少要接受5 年的隨訪監(jiān)測。
對于結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者，如果殘肝不足和無肝外受累者，可選擇肝移植治療。在嚴(yán)格的選擇標(biāo)準(zhǔn)下，肝移植術(shù)后1 年和5 年的總生存率分別為100%和83%［7］。
沒有關(guān)于移植時已罹患肛門癌患者的數(shù)據(jù)，但是來自普通人群的數(shù)據(jù)表明：浸潤性肛門鱗狀細(xì)胞癌患者的5 年生存率低于70%［8］。共識建議浸潤性、人類乳頭瘤病毒相關(guān)肛門癌病史的患者需經(jīng)5 年無復(fù)發(fā)的時間后可以進行移植。非浸潤性肛門病變的患者在移植前需慎重權(quán)衡，因移植后這些病變進展的風(fēng)險增加，移植后積極監(jiān)控腫瘤的復(fù)發(fā)。
6.1 前列腺癌：多項預(yù)測工具（如前列腺癌風(fēng)險評分，nomogram）可用于預(yù)測前列腺癌的男性未來15 年癌癥特異性死亡的可能性。即使對于“中危”前列腺癌的高危人群（PSA=19 ng/ml，Gleason 4 + 3=7，T3a， 切緣陽性，淋巴結(jié)陰性），15 年的癌癥相關(guān)死亡的可能性低于5%［3］。沒有證據(jù)表明免疫抑制會增加前列腺癌的風(fēng)險，增加既往治療后復(fù)發(fā)的風(fēng)險［9］，增加移植后診斷前列腺癌的5 年癌癥相關(guān)病死率（＜1%）［10］。前列腺癌診斷后推薦的等待時間和治療見表1［3］。
6.2 腎細(xì)胞癌：在考慮移植的患者中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)腎臟腫物為偶然發(fā)現(xiàn)的小腫物，大小≤4 cm，大多數(shù)小腫物為腎細(xì)胞癌（占75%～80%），并且大多數(shù)為低分級（占85%），出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險＜2%，接受治療后，3 年的轉(zhuǎn)移概率≤2%［11］。考慮到疾病進展的風(fēng)險低，器官衰竭患者行腎切除術(shù)發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險很大，這可能超過手術(shù)帶來的好處。因此，在挽救生命的移植（如心、肺、肝）背景下，腎小腫物（＜3 cm）可考慮監(jiān)控策略。移植成功后，在移植后3 ～6 個月再行腎切除術(shù)，預(yù)后良好。在等待心臟、肺、肝移植的監(jiān)測患者和射頻消融治療的腎腫瘤患者中，沒有數(shù)據(jù)表明增加免疫抑制劑是否會產(chǎn)生有害影響。因此，建議移植后進行限期處理腎腫瘤，并對經(jīng)消融治療的增大或生長的腎腫物行腎臟切除術(shù)。共識推薦的等待時間如下：T1a（≤4 cm）、N0、M0 患者無需等待；
T1b（＞4 cm，≤7 cm）、N0、M0 患者，F(xiàn)uhrman 分級1/2 無需等待，F(xiàn)uhrman分 級3/4 需1 ～2 年 無 復(fù) 發(fā)；
T2 （7 ～10 cm）、N0、M0 患者需等待2 年無復(fù)發(fā)；
T3、N0、M0 或T4、N0、M0 患者至少2 年無復(fù)發(fā)后重新評估；
任何T、淋巴結(jié)陽性、腫瘤轉(zhuǎn)移為不適合移植（如果是孤立轉(zhuǎn)移并切除，需要腫瘤專家討論評估候選人）；
任何T、伴有肉瘤樣和/或橫紋肌樣的組織學(xué)特征或者集合管/髓性腎細(xì)胞癌為移植禁忌。
6.3 膀胱癌：膀胱癌5 年生存率為77%，10 年生存率為70%［12］。局限性膀胱癌復(fù)發(fā)率高但進展緩慢。對于非肌肉浸潤性膀胱癌患者，大多數(shù)復(fù)發(fā)可局部切除，由于進展罕見，膀胱可以保持完整。低風(fēng)險非肌肉浸潤性膀胱癌患者盡管在5 年復(fù)發(fā)率高達28%，但因為進展風(fēng)險極低（超過5 年時為1%～2%）［13］，如果6 個月內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，可以考慮移植。對于中等風(fēng)險的非肌肉侵襲性膀胱癌患者，復(fù)發(fā)的風(fēng)險略高，但進展的風(fēng)險仍然較低，且復(fù)發(fā)是可以控制的，建議等待6 個月。對于高風(fēng)險非肌肉浸潤性膀胱癌患者，在確診后進展的風(fēng)險高（5 年約為18%）［14］，移植的時機仍存在爭議，在局部控制和膀胱內(nèi)治療后，通常建議至少等待2 年。對于接受根治性膀胱切除術(shù)的肌肉浸潤性膀胱癌患者，大多數(shù)復(fù)發(fā)發(fā)生在手術(shù)后2 年內(nèi)，可以發(fā)生局部轉(zhuǎn)移、殘余尿路內(nèi)轉(zhuǎn)移，或遠處轉(zhuǎn)移，超過2 年后則復(fù)發(fā)率低，可以考慮對根治性膀胱切除術(shù)2 年后沒有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者進行移植。在使用放化療保留膀胱方法治療的肌肉浸潤性膀胱癌患者中，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險高，這些患者應(yīng)根據(jù)個體的具體情況考慮是否行實體器官移植。
關(guān)于移植前罹患婦科惡性腫瘤的患者，移植后的生存和癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險的文獻很少。對最常見類型的子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和宮頸癌按復(fù)發(fā)風(fēng)險可分為低（復(fù)發(fā)風(fēng)險＜5%）、中（復(fù)發(fā)風(fēng)險5%～15%）、高（復(fù)發(fā)風(fēng)險＞30%）及極高（復(fù)發(fā)率＞80%）。
低復(fù)發(fā)風(fēng)險包括：ⅠA /ⅠB 期1 ～2 級子宮內(nèi)膜癌，且無淋巴及管腔浸潤；
ⅠA/ⅠB/ⅠC 期1 ～2 級上皮性卵巢癌；
ⅠA1 /ⅠA2 期宮頸鱗狀細(xì)胞癌/腺癌。在初次治療結(jié)束后，低風(fēng)險的患者任何時間都可以考慮移植。
中復(fù)發(fā)風(fēng)險包括：Ⅰ/Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌伴高齡、淋巴管腔浸潤、2 級或3 級子宮內(nèi)膜樣癌、深浸潤性腫瘤；
ⅠB 期宮頸鱗狀細(xì)胞狀/腺癌。中風(fēng)險患者的5 年生存率超過90%，前2 年疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險最大，在治療結(jié)束后至少2 ～3 年沒有疾病復(fù)發(fā)的跡象，可考慮移植。
高復(fù)發(fā)風(fēng)險包括：子宮漿液性、透明細(xì)胞性或子宮癌肉瘤（所有分期）；
Ⅲ期1 ～3 級子宮內(nèi)膜樣癌；
Ⅱ/Ⅲ期上皮性卵巢癌；
Ⅱ/Ⅲ期宮頸鱗狀細(xì)胞癌/腺癌。復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者包括晚期子宮癌、卵巢癌或?qū)m頸癌。在卵巢癌癥治愈后，超過一半的患者會在前2 年的隨訪中復(fù)發(fā)，然而選擇多聚ADP 核糖磷酸化酶抑制劑治療的女性，可以通過維持治療延長3 年或更長的無進展生存期［15］。對于高危子宮內(nèi)膜癌的婦女，約40%會在前3 年內(nèi)復(fù)發(fā)［16］。對于Ⅲ期宮頸癌的婦女，4 年無進展生存率為80%［17］。高風(fēng)險的患者在治療后5 年沒有疾病復(fù)發(fā)時可考慮移植。
極高復(fù)發(fā)風(fēng)險包括：Ⅳ期子宮內(nèi)膜癌（所有級別）；
復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌；
Ⅳ期上皮性卵巢癌（任何級別）；
復(fù)發(fā)性卵巢癌；
Ⅳ期宮頸鱗狀細(xì)胞癌/腺癌；
轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌。此類患者為不適宜行移植手術(shù)。
在美國，非小細(xì)胞肺癌仍然是癌癥相關(guān)死亡的第1 位原因，早期疾病可以通過手術(shù)切除和/或放射治療治愈。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)發(fā)生在明確治療后的前2 年，但有1 / 3 的患者可在5 年后復(fù)發(fā)［18］。因為癌癥和終末期肺病的影像學(xué)表現(xiàn)重疊，有些肺癌可能無法在肺移植前做出診斷。近年來，由肺移植引起的肺癌總發(fā)病率上升到2.5%［19］。
是否可以將非小細(xì)胞肺癌患者列入移植名單取決于疾病的分期、治療史，對于胸部器官移植候選者，還需要考慮之前的放療和/或手術(shù)導(dǎo)致的胸部解剖的復(fù)雜程度。專家共識建議治療效果良好的早期病例在3 年后可以考慮移植，但需要非常謹(jǐn)慎。由于移植后使用免疫抑制劑，使用檢查點抑制劑控制或緩解癌癥的作用可能會失效，導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)。有肺癌病史的實體器官移植候選者的推薦等待時間見表2［3］。
表2 肺癌病史的實體器官移植候選者的推薦等待時間
在接受SOT 評估的終末期器官疾病患者中，PTM 很常見，可能影響移植后的效果。隨著當(dāng)代癌癥治療的進步和總體生存率的提高，美國移植協(xié)會更新了PTM 患者的移植時機的共識文件，也正在制定PTM 患者移植后的標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)控的指導(dǎo)方針。本次會議發(fā)表的共識僅是建議而非臨床指南，且大部分?jǐn)?shù)據(jù)是從一般人群中推斷出來的，證據(jù)的等級也沒有分級。為提高這些建議的證據(jù)級別，未來的目標(biāo)是創(chuàng)建一個多機構(gòu)的數(shù)據(jù)庫，收集和共享移植患者的前瞻性數(shù)據(jù)。未來的研究領(lǐng)域應(yīng)集中在適當(dāng)?shù)陌┌Y監(jiān)控和減少PTM 患者移植后癌癥復(fù)發(fā)的可控危險因素。
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