吳秀秀 胡文勝 徐峰
[摘要]?目的?探討妊娠期高血壓疾病產婦所生早產兒凝血功能指標與胎齡的關系及干預措施。方法?選取2017年3月至2018年10月溫州市中心醫院收治的80例妊娠期高血壓疾病產婦所生的早產兒作為觀察組，同期選取120例健康產婦所生的早產兒作為對照組，比較兩組早期早產兒、中期早產兒和晚期早產兒的凝血功能指標，并分析觀察組中凝血指標與胎齡的關系。按照治療方法不同將觀察組分為觀察1組（n=46）和觀察2組（n=34）。觀察1組采用微劑量肝素+常規治療，觀察2組采用常規治療，比較觀察組不同治療方案患兒凝血功能指標和顱內出血發生率。結果?兩組的中期早產兒和晚期早產兒的凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated?partial?thrombin?time，APTT）均短于早期早產兒，D-二聚體（D-dimer，D-D）水平均低于早期早產兒，纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）水平均高于早期早產兒，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中，觀察組早期早產兒、中期早產兒、晚期早產兒的PT、APTT均長于對照組，D-D水平均高于對照組，FIB均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。先兆子癇和子癇PT、APTT均長于妊娠期高血壓產婦，D-D均高于妊娠期高血壓產婦，FIB均低于妊娠期高血壓產婦，差異均有統計學意義（P<0.05）；
子癇患者的PT、APTT均長于先兆子癇患者，D-D高于先兆子癇患者，FIB低于先兆子癇患者，差異均有統計學意義（P<0.05）。Pearson相關性分析結果顯示，觀察組中PT、APTT、D-D與胎齡均呈負相關（P<0.05），FIB與胎齡呈正相關（P<0.05）。治療前，觀察1組和觀察2組的凝血功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組PT、APTT均短于治療前，D-D水平均低于治療前，FIB水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察2組的PT、APTT均長于觀察1組，D-D水平高于觀察1組，FIB水平低于高于觀察1組，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察1組和觀察2組顱內出血發生率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論?妊娠期高血壓疾病產婦所生早產兒凝血功能顯著改變，且與疾病類型、胎齡有關，給予微劑量肝素聯合常規治療可改善凝血功能且安全性較高，值得臨床普及應用。
[關鍵詞]?妊娠期高血壓疾病；
早產兒；
凝血功能指標；
胎齡；
臨床干預
[中圖分類號]?R446.11+1；
R722.6??????[文獻標識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.14.010
Analysis?of?coagulation?function?in?preterm?infants?born?to?mothers?with?hypertensive?disorder?during?pregnancy
WU?Xiuxiu1，?HU?Wensheng2，?XU?Feng3
1.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Zhejiang?University?of?Traditional?Chinese?Medicine，?Hangzhou?310053，?Zhejiang，?China;?2.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Hangzhou?First?Peoples?Hospital，?Hangzhou?310008，?Zhejiang，?China;?3.Department?of?Obstetrics?and?Gynecology，?Wenzhou?Central?Hospital，?Wenzhou?325000，?Zhejiang，?China
[Abstract]?Objective?To?investigate?the?relationship?between?coagulation?indicators?and?gestational?age?in?preterm?infants?born?to?mothers?with?hypertensive?disorders?of?pregnancy?and?interventions.?Methods?A?total?of?80?preterm?infants?born?to?mothers?with?hypertensive?disorders?in?pregnancy?admitted?to?Wenzhou?Central?Hospital?from?March?2017?to?October?2018?were?selected?as?the?observation?group，?and?120?preterm?infants?born?to?healthy?mothers?were?selected?as?the?control?group?in?the?same?period.?The?coagulation?function?indexes?of?early?preterm，?middle?preterm?and?late?preterm?infants?in?the?two?groups?were?compared，?and?the?relationship?between?coagulation?indexes?and?gestational?age?in?the?observation?group?was?analyzed.?The?observation?groups?were?divided?into?observation?group?1?（n=46）?and?observation?group?2?（n=34）?according?to?the?different?treatment?methods.?The?coagulation?indexes?and?the?incidence?of?intracranial?haemorrhage?were?compared?between?the?different?treatment?regimens.?Results?The?prothrombin?time?（PT）?and?activated?partial?thrombin?time?（APTT）?were?shorter，?the?D-dimer?（D-D）?level?was?lower?and?the?fibrinogen?（FIB）?level?was?higher?in?both?groups?than?those?in?the?early?preterm?infants.?The?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?Among?them，?PT?and?APT?of?early?preterm，?middle?preterm?and?late?preterm?infants?in?the?observation?group?were?longer?than?those?in?the?control?group，?the?D-D?levels?were?higher?than?those?in?the?control?group?and?the?FIB?were?lower?than?those?in?the?control?group，?and?the?differences?were?all?statistically?significant?（P<0.05）.?Pre-eclampsia?and?eclampsia?PT?and?APTT?were?all?longer，?D-D?was?higher?and?FIB?was?lower?in?women?with?gestational?hypertension，?all?with?statistically?significant?differences?（P<0.05）.?PT?and?APTT?were?longer?in?patients?with?eclampsia?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?D-D?was?higher?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?and?FIB?was?lower?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?all?with?statistically?significant?differences?（P<0.05）.?PT?and?APTT?were?longer?in?patients?with?eclampsia?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?D-D?was?higher?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?and?FIB?was?lower?than?in?patients?with?pre-eclampsia，?all?with?statistically?significant?differences?（P<0.05）.?Pearson?correlation?analysis?showed?that?PT，?APTT?and?D-D?were?negatively?correlated?with?gestational?age?（P<0.05）?and?FIB?was?positively?correlated?with?gestational?age?（P<0.05）?in?the?observation?group.?Before?treatment，?there?was?no?statistically?significant?difference?between?the?coagulation?function?indexes?of?observation?group?1?and?observation?group?2?（P>0.05）.?After?treatment，?PT?and?APTT?in?both?groups?were?shorter?than?before?treatment，?D-D?levels?were?lower?than?before?treatment?and?FIB?levels?were?higher?than?before?treatment，?all?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?The?PT?and?APTT?of?observation?2?group?were?higher?than?that?of?observation?1?group，?the?D-D?level?was?higher?than?that?of?observation?1?group，?and?the?FIB?level?was?lower?than?that?of?observation?1?group，?all?the?differences?were?statistically?significant?（P<0.05）.?There?was?no?statistically?significant?difference?in?the?incidence?of?intracranial?haemorrhage?between?observation?group?1?and?observation?group?2?（P>0.05）.?Conclusion?The?coagulation?function?of?preterm?infants?born?with?hypertensive?disorders?in?pregnancy?is?significantly?altered，?and?is?related?to?the?type?of?disease?and?gestational?age.?The?combination?of?conventional?treatment?with?microdose?heparin?can?improve?coagulation?function?with?a?high?safety?profile?and?is?worthy?of?widespread?clinical?use.
[Key?words]?Hypertensive?disorder?during?pregnancy;?Premature?infants;?Coagulation?function?indicators;?Fetal?age;?Clinical?intervention
妊娠期高血壓疾病是妊娠期的特有疾病，可對母體及胎兒健康產生極大危害。據統計，我國妊娠期高血壓疾病發病率較高，可導致早產等不良妊娠結局[1]。另有研究顯示，早產兒由于各項機能發育狀態不佳，可出現多種生理學功能紊亂的情況，如凝血功能障礙、呼吸系統功能差等，尤其是凝血功能障礙與早產兒胎齡、胎兒發育情況有密切關系[2-4]。但妊娠期高血壓疾病產婦所生早產兒的凝血功能是否有明顯異常及其干預措施仍有待深入探討。鑒于此，本研究對妊娠期高血壓疾病產婦所生早產兒凝血功能指標與胎齡的關系及干預措施進行了探討。
1??資料與方法
1.1??一般資料
選取2017年3月至2018年10月溫州市中心醫院收治的80例妊娠期高血壓疾病產婦所生的早產兒作為觀察組，同期選取120例健康產婦所生的早產兒作為對照組，進行回顧性分析。納入標準：①觀察組均符合《婦產科學（第8版）》[5]妊娠期高血壓疾病（包括妊娠期高血壓、先兆子癇、子癇）診斷標準患者所生早產兒；
②對照組均為健康孕婦所生早產兒；
③20歲≤產婦年齡<35歲；
④一般資料完整。排除標準：①妊娠前即存在高血壓疾病者；
②產婦合并其他類型妊娠期疾病者；
③產婦合并其他類型系統性疾病者；
④早產兒存在先天性發育畸形或功能障礙；
⑤早產兒非自然妊娠所生或雙胎、多胎者。對照組中，男68例，女52例，出生日齡2h～3.5d，平均（1.50±0.31）d，胎齡29～37+6周，平均（35.41±1.30）周，產婦年齡20～34歲，平均（26.72±2.40）歲，早期早產兒（胎齡<32周）27例，中期早產兒（32周≤胎齡<36周）61例，晚期早產兒（36周≤胎齡<38周）32例。觀察組中，男43例，女37例，出生日齡2h～3d，平均（1.52±0.33）d，胎齡29～37+6周，平均（35.42±1.28）周，產婦年齡20～34歲，平均（26.74±2.38）歲。其中妊娠期高血壓53例，先兆子癇22例，子癇5例；
早期早產兒19例，中期早產兒40例，晚期早產兒21例。按照治療方法不同，將觀察組分為觀察1組（n=46）和觀察2組（n=34）。觀察1組中，男25例，女21例，出生日齡2h～3d，平均（1.53±0.31）d，胎齡29～37+6周，平均（35.41±1.26）周，產婦年齡20～34歲，平均（26.80±2.40）歲；
早期早產兒11例，中期早產兒23例，晚期早產兒12例；
觀察2組中，男18例、女16例，出生日齡2h～3d，平均（1.51±0.34）d，胎齡29～37+6周，平均（35.43±1.31）周，產婦年齡20～34歲，平均（26.66±2.37）歲；
早期早產8例，中期早產17例，晚期早產9例。對照組和觀察組、觀察1組和觀察2組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究通過溫州市中心醫院倫理委員會批準（倫理審批號：202210271430000170106）。
1.2??方法
于入院后當天采用日本希森美康XS-500i型血液分析儀檢測兩組的凝血功能（觀察組治療后再次檢測），包括凝血酶原時間（prothrombin?time，PT）、活化部分凝血酶原時間（activated?partial?thrombin?time，APTT）、D-二聚體（D-dimer，D-D）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）。
觀察2組給予常規治療：維生素K1（生產單位：山西晉新雙鶴藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H11021167，規格：1ml∶10mg）、酚磺乙胺（生產單位：江蘇四環生物制藥有限公司，批準文號：國藥準字H32024111，規格：2ml∶0.25g）按照使用說明書給藥，持續3d。觀察1組給予微劑量肝素（生產單位：常州千紅生化制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20173075，規格：10ml∶1000U）+常規治療。微劑量肝素治療：普通肝素每次10U/kg，溶于2ml生理鹽水中靜脈注射，每8h給藥1次，持續3d；
常規治療同觀察1組。同時給予氧療、穩定內環境、抗感染、微量喂養和靜脈營養等治療。
1.3??統計學方法
采用SPSS?22.0統計學軟件對數據進行處理分析，計量資料以均數±標準差（
）表示，組間比較采用t檢驗，多樣本比較采用單因素方差分析和SNK-q檢驗；
計數資料采用例數（百分比）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，采用Pearson相關性分析凝血功能指標與胎齡相關性，P<0.05為差異有統計學意義。
2??結果
2.1??兩組不同胎齡早產兒的凝血功能指標對比
兩組的中期早產兒和晚期早產兒的PT、APTT均短于早期早產兒，D-D水平均低于早期早產兒，FIB水平均高于早期早產兒，差異均有統計學意義（P<0.05）。其中，觀察組早期早產兒、中期早產兒、晚期早產兒的PT、APT均長于對照組，D-D水平均高于對照組，FIB均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表1。
2.2??觀察組不同疾病類型早產兒的凝血功能指標比較
先兆子癇和子癇PT、APTT均長于妊娠期高血壓產婦，D-D均高于妊娠期高血壓產婦，FIB均低于妊娠期高血壓產婦，差異均有統計學意義（P<0.05）；
子癇患者的PT、APTT均長于先兆子癇患者，D-D高于先兆子癇患者，FIB低于先兆子癇患者，差異均有統計學意義（P<0.05），見表2。
2.3??觀察組中凝血功能指標與胎齡的相關性
Pearson相關性分析結果顯示，觀察組中PT、APTT、D-D與胎齡均呈負相關（r=–0.673、–0.682、–0.796，P<0.05），FIB與胎齡呈正相關（r=0.833，P<0.05）。
2.4??觀察1組和觀察2組治療前后凝血功能指標比較
治療前，兩組的凝血功能指標比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組PT、APTT均短于治療前，D-D水平均低于治療前，FIB水平均高于治療前，差異均有統計學意義（P<0.05）。觀察2組的PT、APTT均長于觀察1組，D-D水平高于觀察1組，FIB水平低于觀察1組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表3。
2.5??觀察1組和觀察2組顱內出血發生率比較
兩組顱內出血發生率分別為19.57%（9/46）、17.65%（6/34），差異無統計學意義（χ2=0.042，P=0.837）。
3??討論
妊娠期高血壓疾病的發病機制包括遺傳易感性學說、胎盤缺血學說、免疫適應不良學說、氧化應激學說等[6-7]，有研究指出妊娠期高血壓疾病產婦所生新生兒可出現不同程度的凝血功能障礙，尤其在早產兒中凝血功能障礙的發生風險更高，程度更嚴重，對新生兒危害較大[8]。
本研究結果顯示，妊娠期高血壓疾病產婦所生的不同胎齡早產兒凝血功能均有改變，且妊娠期高血壓疾病、健康母親所生的早產兒凝血功能指標也會隨著胎齡的增加而改善；
另外，妊娠期高血壓疾病所生早產兒的凝血功能與母親疾病類型、嚴重程度均有關。本研究結果顯示，隨著妊娠期高血壓疾病的不斷加重，早產兒PT、APTT均逐漸延長，D-D均逐漸升高，FIB則逐漸下降，提示妊娠期高血壓疾病產婦所生早產兒的凝血功能與母親疾病類型、嚴重程度均有關，同時本研究結果顯示，早產兒的胎齡越小，凝血功能異常程度越嚴重。有研究指出，對妊娠期高血壓疾病應當積極延長孕周，對于促進胎兒發育、降低新生兒凝血功能障礙發生率有積極作用[9-10]。總結相關報道，分析導致本研究結果的原因，主要有以下幾點。首先，早產兒由于網狀內皮結構系統未完善發育，凝血系統也處于低活性狀態，維生素K依賴的凝血因子分泌缺乏，可增加凝血功能障礙的發生風險，且其與胎齡有關[11]。其次，妊娠期高血壓疾病可出現胎盤功能障礙和胎盤組織損傷，使得膠原釋放入血引發凝血功能異常，且其改變與病情嚴重程度及胎齡均有關[12]；
最后，重度妊娠期高血壓疾病可損傷胎盤組織并借此激活外源性凝血系統，導致凝血/纖溶系統功能紊亂，此類患者所生的早產兒大多胎齡較小，且凝血功能損傷嚴重[13]。
此外，本研究結果顯示，對妊娠期高血壓疾病產婦所生的早產兒在實施對癥支持治療的同時給予微劑量肝素可改善其凝血功能，且安全可靠。肝素可滅活凝血酶及其他一些凝血因子，還可抑制凝血系統的激活，促進微血栓溶解[14]。研究指出，妊娠期高血壓疾病產婦所生早產兒中FIB合成缺乏，可影響凝血過程，增加顱內出血的發生風險，且其濃度越低患兒出血的風險越高[15]。相比于健康母親所生早產兒，妊娠期高血壓疾病產婦所生的早產兒機體多處于高凝狀態，循環中產生大量微血栓，可出現繼發性纖溶亢進，纖溶酶可降解交聯纖維蛋白，進而產生大量D-D，導致惡性循環[16]。采用微劑量肝素既可保證新生兒的安全性，又可抑制D-D的產生，控制微血栓形成，因而可發揮理想的療效且不會增加顱內出血的發生風險。
綜上，妊娠期高血壓疾病產婦所生的早產兒凝血功能有顯著改變，且均與胎齡、母親疾病嚴重程度有關。臨床上應針對妊娠期高血壓疾病患者實施積極支持治療以延長孕周，并給予微劑量肝素以改善凝血功能，安全可靠，值得臨床普及應用。
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