杜俊曉，史雅靜，屈 敏，李 蕾，王俊耐，奈嫚嫚，王魯文,
（1.鄭州大學第三附屬醫院盆底重建科，河南 鄭州，450052；
2.鄭州大學第三附屬醫院醫療美容科，河南 鄭州，450052)
陰道松弛綜合征（Vaginal Laxity syndrome，VLS）通常是指陰道口和（或）陰道壁寬大松弛，在國內及國際尚無明確的定義[1,4],常常會導致性生活滿意度降低及性功能障礙，多合并盆腔器官脫垂（pelvic organ prolapse，POP）、壓力性尿失禁（Stress Urinary Incontinence,SUI）等盆底功能障礙性疾病，常引起生活不便，性格改變等，嚴重影響患者生活質量[1]。VLS是否為POP的早期癥狀還有待商榷[2,3]，但患者多因為POP等合并癥就醫，所以VLS本身的發病率及嚴重程度在臨床上被嚴重低估[1]。輕度VLS患者的肌力多良好并且無自覺癥狀，可采用非手術治療，而中重度患者多自覺陰道松弛，推薦手術治療[4,5]。近年來VLS越來越受重視，但目前對VLS的大多數研究都集中在治療方式上，而忽略了其發病的病理生理學的改變及主要影響因素，缺乏疾病的預測模型[6,7]。本研究通過收集我院盆底重建科門診患者的盆底壓力評估資料、進行統計分析，旨在構建中重度VLS的預測模型。
1.1 一般資料
選擇 2021 年5 月至2023 年5 月于鄭州大學第三附屬醫院盆底重建科門診及住院部就診的患者。納入標準：（1）年齡≥18 歲；
（2）于本院行盆底壓力評估；
（3）根據指檢法，陰道放入3 指及以上[4]。排除標準 ：（1）資料不全 ；
（2）產后1 年內及哺乳期或5 月內有引產[8]；
（3）6 個月內盆腔手術史（如子宮切除等）；
（4）既往治療過VLS。將2021 年5 月至2023 年5 月期間收集的數據作為建模組，共948人。根據陰道松弛的分度，將無陰道松弛患者作為對照組，中度及重度陰道松弛作為病例組。將2023年6月至8月收集的數據作為驗證組（共143 人），探討盆底壓力評估因素對VLS的影響。本研究已經過鄭州大學第三附屬醫院倫理審批（審批號：2023-212-01）。
1.2 方法
1.2.1 臨床資料收集
通過盆底壓力評估的記錄，主要收集盆底重建科門診及住院部患者的年齡、身高、體重、孕次、產次、盆底壓力評估報告的數據及合并癥等臨床資料。
1.2.2 陰道松弛綜合征的診斷
①自覺有陰道松弛；
②患者靜息狀態下進行測量，以陰道放入2 指及以下為正常、2 指松（陰道容納并列2～3 橫指）為輕度松弛、3 指（陰道容納并列3～4 橫指）為中度松弛、4 指及以上為重度松弛[4，9]。
1.2.3 POP 的定義
采用國際通用的盆腔器官脫垂定量分度法（pelvic organ prolapse quantitation，POP Q）進行器官脫垂的測量[10]。根據 POP Q 的分度標準，I度定義為脫垂的最遠點＜-1 cm，Ⅱ 度定義 為脫垂的最遠點位于-1～+1 cm。本研究中采用的POP發生定義為 POP Q Ⅱ 度及以上。
1.2.4 盆底壓力評估[11]
使用6 分鐘盆底壓力評估模式，盆底肌力篩查的參數包括：（1）前靜息階段: 表示患者靜息狀態下盆底肌功能；
（2）快速收縮階段: 表示患者盆底肌快肌纖維的功能狀態及比例情況；
（3）緊張持續收縮階段：了解患者快肌纖維和慢肌纖維的比例情況及功能；
（4）耐力收縮階段：指盆底肌中慢肌纖維的功能狀態及比例情況；
（5）后靜息階段：檢查經過一系列的盆底動作后是否能較好地回復到靜息狀態。
1.3 統計學方法
應用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料如符合正態分布，用平均數±標準差表示，比較采用t檢驗；
不符合正態分布者則以中位數（第25～75 百分位數）［M（P25～P75）］表示，比較采用Mann Whitne yU檢驗。計數資料數據以例數（百分率）表示［n（%）］，比較采用χ2檢驗。將有統計學差異的指標使用二元logistic回歸分析VLS的相關影響因素。使用R studio（Version 3.4.1）引入最終進入logistic回歸模型的所有變量，得出最佳回歸模型。然后，采用自助采樣法（bootstrap 法），重復抽樣1000次進行自身內部驗證。最后使用2023 年6 月至8 月收集的數據進行外部驗，所有統計學分析以P＜0.05（雙側）有統計學意義。
2.1 建模組及驗證組患者的一般資料對比
建模組與驗證組患者的年齡、順娩次數、剖娩次數、BMI、耐力收縮階段平均值、盆底肌筋膜炎、會陰裂傷及子宮切除比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）;其余指標有統計學差異（P＜0.05）。具體見表1。
表1 建模組及驗證組患者一般資料對比
2.2 VLS 的總體情況
納入建模組的948 例患者中，發生中度及重度陰道松弛534 例（病例組），無陰道松弛者414例（對照組）。年齡為（19.0～80.0）歲，BMI為(15.6,38.2) kg/m2，無順娩史患者有334 例（35.2%，334/948），有1次順娩史者有275 例（29.0%，275/948），有多次順娩史者（≥2次）有339例（35.8%，339/948），無剖娩史者有665 例（70.1%，665/948），有1 次剖娩史者有196 例（20.7%，196/948），有多次剖娩史者有87 例（9.2%，87/948），有前靜息階段平均值為（0.0～7.43）mmHg，快速收縮階段最大值（2.62～63.34）mmHg，快速收縮階段放松時間（0.16～12.70）mmHg，緊張收縮階段平均值（0.33～48.87）mmHg，緊張收縮階段放松時間（0.33～14.6）mmHg，耐力收縮階段平均值（1.00～31.14）mmHg，后靜息階段平均值（0～16.40）mmHg，有盆腔器官脫垂者393 例(41.5%，393/948)，有壓力性尿失禁437 例 (46.1%，437/948)，有盆底肌筋膜炎251 例 (26.5%，251/948)，有會陰裂傷33 例(3.5%，33/948)，有會陰切除18 例(1.90%，18/948)。
兩組間在年齡、順娩次數、剖娩次數、有無POP、有無SUI、有無子宮切除、緊張收縮階段放松時間及后靜息階段平均值差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。
表2 建模組及驗證組患者一般資料對比
2.4 多因素回歸分析
將單因素分析有統計學意義的納入回歸，使用 R studio（Version 3.4.1）雙向步進法篩選最終的回歸模型因素（年齡、順娩次數、剖娩次數、后靜息階段平均值、有無POP、有無子宮切除史）。經過多因素logistic回歸分析，發現年齡越大，發生陰道松弛的可能性越?。∣R=0.951，95%CI：0.935～0.967，P＜0.001）；
有一次順娩史的女性發生VLS的風險史無順娩史女性的7.521 倍（OR=7.419，95%CI：4.719～11.692，P＜0.001），有多次順娩史的女性發生VLS的風險史無順娩史女性的12.329倍（OR=12.329，95%CI：7.324～20.754,P＜0.001）；
有一次剖娩史的女性發生VLS的風險史無剖娩史女性的1.697倍（OR=1.697，95%CI：1.083～2.659，P=0.021），有多次順娩史的女性發生VLS的風險是無順娩史女性的3.136倍（OR=3.136，95%CI：1.738～5.659,P＜0.001）；
有POP女性發生VLS的風險是無POP女性的2.845倍（OR=2.845，95%CI：2.029～3.987，P＜0.001）；
子宮切除術后女性發生VLS的風險比沒有子宮切除的女性?。∣R=0.094，95%CI：0.025～0.352，P＜0.001）;后靜息階段平均值（OR=1.135，95%CI：1.085～1.219,P=0.002）也是VLS的危險因素，使用Graghpad 8.0將多因素logistic回歸分析結果可視化，見圖1。
圖1 多因素logistic 回歸分析圖
圖2 發生中度及重度VLS 的風險預測列線圖
2.5 建立風險預測列線圖
根據前述多因素分析結果，使用R語言rms包進一步建立VLS的風險預測列線圖。假設某35 歲女性，陰道分娩過2 次，無POP，后靜息階段平均值為4 mmHg，無子宮切除，對應的中重度VLS的發生風險約65.6%（見圖3）。根據列線圖，臨床醫師可以方便、形象且較為準確地評估中重度VLS的發生風險以制定個體化的預防干預方案。
圖3 建模組的受試者工作特征（ROC）曲線及校準曲線
2.6 發生中度及重度VLS 的風險預測模型的驗證
2.6.1 內部驗證
采用 bootstrap 法，重復抽樣 1 000 次進行自身內部驗證，校正 C index 為 0.726，說明模型的區分度良好。
2.6.2 外部驗證
（1）受試者工作特征（receiver operating characteristic curve,ROC）曲線 引入最終進入 logistic回歸模型的所有變量并繪制建模組的 ROC 曲線，得出預測中重度VLS發生的模型 C index 為0.788（95%CI為0.759～0.817），說明該模型的區分度良好。同時，對預測模型的校準度進行驗證，發現預測VLS發生的校準曲線顯示的預測值與實際值吻合較好，該預測模型的校準度較好，見圖3 A和3 B。該模型的Hosmer Lemeshow 檢驗P值為0.058，P＞0.05，差異無統計學意義，說明模型擬合度良好。同時繪制驗證組的ROC曲線，可見驗證組的C index 為0.807（95%CI為0.733～0.881），驗證組校準曲線可見其校準度良好，見圖4 A及4 B；
另外驗證組的Hosmer Lemeshow 檢驗P值為0.887。說明該模型擬合度較好。（2）決策曲線分析（Decision Curve Analysis,DCA）由DCA曲線可見，該模型有良好的臨床效用，建模組閾值概率范圍為20%～90%，驗證組閾值概率為40%～100%，見圖5 A，5 B。即在此區間內，中度及重度VLS風險預測模型能獲得凈收益，有較好的臨床價值。
圖4 驗證組的受試者工作特征（ROC）曲線及校準曲線
圖5 建模組及驗證組的決策曲線分析（DCA）
調查顯示陰道松弛綜合征女性中發生率為16.7%至38%[3]，VLS常會引起性生活不滿意，反復炎癥及合并POP和SUI，給患者造成心理和身體的雙重傷害。但是陰道松弛目前沒有診斷金標準，需要更多地客觀指標來幫助診斷。國外多項研究通過盆底超聲進行陰道松弛的預測[2,12,13]，得出肛提肌裂孔面積最具有預測及診斷價值。國內關于VLS的預測和診斷指標的研究比較少，多集中在治療上。在陰道松弛癥診斷與治療專家共識[4]中提出盆底肌力測定可以作為診斷指標，所以本文采用盆底肌力測定作為客觀指標進行預測。在臨床上輕度的陰道松弛患者癥狀輕并且首選保守治療，而癥狀較重的VLS患者則推薦手術治療[4,9]，所以對中度及以上VLS的預測更有臨床意義。由此，本文通過盆底肌壓力評估對中度及重度VLS進行預測。
有些研究認為VLS是POP的早期發展階段，但是在POP中，年齡屬于危險因素[15]，而在本研究中，年齡是中度及重度VLS的保護因素，原因可能是年齡較小，性生活較活躍從而更容易發現并重視陰道松弛的相關癥狀[3]。年齡較大的患者多是由于合并POP或SUI前來就診。在Dietz、Manzini以及Polland等人的研究中也都有提到年齡更小，性生活更活躍的人群更容易察覺到VLS[2,13,15]。有研究發現未分娩女性報告陰道松弛的發生率為4.8%，性交可能是重要因素，VLS給性活躍時期的年輕患者造成很大困擾[16,17,18]。所以年輕、性生活活躍的未分娩女性也有發生陰道松弛的風險，在臨床上可以針對此進行個性化預防措施。
陰道分娩已經被證實為盆底功能障礙性疾病的危險因素[14]，Dietz等人的研究也提到陰道分娩的產次可能會導致VLS[2]。在本研究中將分娩方式及產次放在一起研究，分為順娩產次及剖娩產次，經陰道分娩比經剖宮產分娩導致VLS的風險大，這與既往研究一致[19]。Campbell等人[20]的研究中表明產次是陰道松弛的一個重要風險因素，但初產與經產之間可能并沒有區別。而本研究中，多次經陰道分娩史的女性發生陰道松弛的風險比僅有一次陰道分娩史女性要大，而且有多次剖宮產史女性的風險也比僅有一次剖宮產史的大。說明經產比初產發生中度及重度VLS的風險高。分娩次數逐漸增加時，往往導致腔內筋膜支持結構、陰道壁受損程度增加，容易導致陰道松弛、脫垂等疾病。所以在產后42 d指導女性進行盆底肌康復訓練(pelvic floor muscle training，PFMT)很有必要。在一篇關于產前和產后進行PFMT的效果和方法的系統綜述中建議在產前及產后均應進行盆底訓練[21]。在另一項系統分析中表示產后盆底訓練可能可以預防“陰道感覺松弛或松弛”的癥狀[22]。
本研究中發現后靜息階段平均值是VLS的危險因素，說明患者進行盆底肌收縮后不能恢復到正常狀態，肌力處于高張狀態，表示盆底肌無法放松可能會導致中度及重度VLS。另外有研究發現進行子宮切除術后可能會引起盆底器官脫垂，這可能是因為切除子宮會破壞病人正常盆膈結構，使盆腔自主神經受損[23,24]。但是在本研究中，子宮切除是VLS的保護因素，在國內外文獻中尚未發現子宮切除與陰道松弛綜合征的確切關系，這需要更多的研究來證明。
Dietz[2]等人在文中講VLS作為二元變量通過評估，提到VLS很可能是POP的早期癥狀，但是在Polland等人[15]的研究中使用VLQ量表，發現VLQ評分與POP無顯著相關性，他們提出應該做更多的研究來更好地定義陰道松弛的癥狀，并評估是否有任何客觀指標與這種主觀癥狀相關。在本研究中顯示POP是中度及重度VLS的危險因素，說明POP與VLS可能均是由于盆底肌組織異常引起的，但VLS是否是POP的前提，需要更多不同維度的研究進行驗證。綜上所述，本研究中提示年齡、順娩次數，剖娩次數，后靜息階段平均值，有無POP、有無子宮切除被納入中重度VLS的預測模型，能夠很好預測中重度VLS。可以在臨床上輔助醫生發現高危人群，提前幫助這群患者進行治療，減少發生中度及重度VLS的概率。但是本文使用的是單中心研究數據，只有時段驗證，沒有進行空間驗證，可能無法適用于所有地區。另外可能有數據量不足導致的偏移，需要更多的數據來支持預測的結果。
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