田艷
中樞性性早熟又稱促性腺激素依賴性性早熟或真性性早熟,其多發于青春期,主要表現為第二性征提前發育、身高線性生長提前、干骺端提前閉合、性器官提早成熟、性激素分泌異常等[1-2]。目前,臨床針對中樞性性早熟主要以甲地孕酮等藥物,配合生活習慣調整治療為主,其能夠反饋抑制垂體產生促性腺激素,降低卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)和雌二醇(E2)等性激素分泌水平,消退第二性征,進而緩解患兒臨床癥狀。但該方案藥物不良反應和激素成癮依賴性較重,長期使用會增加不良反應發生風險,且對于骨代謝和生長發育的調節效果不夠顯著和全面,患兒生長速度緩慢和預測成年后身材矮小的可能性仍存在。為此,本研究提出注射用醋酸亮丙瑞林微球治療中樞性性早熟的臨床方案。醋酸亮丙瑞林微球不僅可減少性激素的合成和分泌,還能夠增加患兒生長空間,提升其生長速度,改善預測成年后終身高[3-4]。本研究觀察注射用醋酸亮丙瑞林微球對中樞性性早熟女童骨代謝和生長發育的影響,報道如下。
1.1 一般資料 選取2022年5月—2023年5月中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院收治的中樞性性早熟女童患兒80例,按照隨機數字表法分為A組和B組,每組40例。A組年齡6～14(9.70±2.49)歲,病程1.5～9.1(5.79±1.71)個月,BMI 20～22(21.80±1.28)kg/m2。B組年齡6～13(9.20±2.70)歲;病程1.4～8.7(5.64±1.62)個月;體質指數(BMI)19～22(21.30±1.30)kg/m2。2組患兒一般資料比較差異不顯著(P>0.05),具有可比性。本研究經中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫院倫理委員會批準,家長知情同意并簽署知情同意書。
1.2 病例選擇標準
1.2.1 診斷標準:符合《中樞性(真性)性早熟診治指南》[5]中相關標準,即:(1)患兒出現乳房發育、陰毛、腋毛生長及月經初潮,并伴有身高體質量增長過快,骨骼成熟加速,部分患兒還會出現頭暈、頭痛和視力下降等癥狀;(2)患兒LH水平>5 IU/L,且超聲檢查顯示子宮和卵巢容積增加,同時卵巢內存在多個直徑4 mm以上的卵泡。
1.2.2 納入標準:(1)患兒一般情況良好,無其他嚴重基礎性疾病,無其他嚴重臟器病變,可耐受常規檢查及治療;(2)無嚴重生殖系統疾病病史、意識及智力障礙或其他先天性疾病;(3)未因中樞性性早熟進行過臨床治療。
1.2.3 排除標準:存在研究所用藥物過敏或正在參加其他臨床試驗者;患兒家長不配合研究者。
1.3 治療方法 A組采用醋酸甲地孕酮分散片(青島國海生物制藥有限公司生產)160 mg口服,每天2次。B組采用注射用醋酸亮丙瑞林微球(武田藥品工業株式會社生產)80 μg/kg皮下注射,4周1次。2組治療周期均為6個月。
1.4 觀察指標與方法 (1)生長發育情況:治療開始前3 d與治療結束后3 d,分別測量2組身高,并計算生長速度,同時采用Bayley-Pinneau法預測患兒成年身高;(2)骨代謝情況:治療開始前3 d與治療結束后3 d,采集患兒空腹肘靜脈血3 ml,離心后取血清,采用酶聯免疫吸附法檢測血清I型前膠原氨基端肽(PⅠNP)、β-膠原降解產物(β-CTX)和骨鈣素N端中分子片段(N-MID)[6]水平;(3)性激素分泌:治療開始前3 d與治療結束后3 d,采集患兒空腹肘靜脈血3 ml,離心后取血清,并采用全自動微粒子化學發光免疫分析檢測FSH、LH和E2,水平越高表示性激素分泌紊亂程度越嚴重[7];(4)性征發育情況:治療開始前3 d與治療結束后3 d,分別采用盆腔B型超聲觀察2組子宮容積、卵巢容積和卵泡直徑;(5)不良反應:包括陰道出血、紅斑過敏、頭暈出汗等。
1.5 療效評定標準[8]顯效:患兒第二性征消退,卵巢、子宮等發育正常,且LH水平改善>90%;有效:患兒第二性征異常發育情況有所好轉,且LH水平改善20%～90%;無效:患兒臨床癥狀表現無好轉,且LH水平改善<20%。總有效率=顯效率+有效率。
2.1 治療效果比較 B組治療總有效率為90.00%,高于A組的72.50%(χ2=4.021,P=0.045),見表1。
表1 A組與B組治療效果比較 [例(%)]
2.2 生長發育情況比較 治療開始前3 d,2組身高、生長速度、預測成年身高比較差異不顯著(P>0.05);治療結束后3 d,2組身高、預測成年身高高于治療開始前3 d,生長速度則下降,且B組治療后身高、預測成年身高高于A組,生長速度低于A組(P均<0.01),見表2。
表2 A組與B組治療前后生長發育情況比較
2.3 骨代謝情況比較 治療開始前3 d,2組血清PⅠNP、β-CTX、N-MID水平比較差異不顯著(P>0.05);治療結束后3 d,2組血清PⅠNP、β-CTX、N-MID水平低于治療開始前3 d,且B組低于A組(P均<0.01),見表3。
表3 A組與B組治療前后骨代謝情況比較
2.4 性激素分泌比較 治療開始前3 d,2組血清FSH、LH、E2水平比較差異不顯著(P>0.05);治療結束后3 d,2組血清FSH、LH、E2水平低于治療開始前3 d,且B組低于A組(P均<0.01),見表4。
表4 A組與B組治療前后性激素分泌比較
2.5 性征發育情況比較 治療開始前3 d,2組卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑比較差異不顯著(P>0.05);治療結束后3 d,2組卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑小于治療開始前3 d,且B組小于A組(P均<0.01),見表5。
表5 A組與B組治療前后性征發育情況比較
2.6 不良反應比較 B組不良反應總發生率為10.00%,低于A組的32.50%(χ2=4.021,P=0.045),見表6。
表6 A組與B組不良反應比較 [例(%)]
目前,對于女童中樞性性早熟,國內主要通過甲地孕酮等激素藥物治療,搭配生活習慣調整,但受限于患兒體質因素,其重要臟器儲備功能和內分泌調節能力發育不全,使得該方案應用效果不夠顯著和全面,易產生依賴性,同時激素療法也難以在緩解患兒性征表現的同時改善其骨代謝和生長發育情況[9-10]。因此,選擇專業持續的治療方案以減輕中樞性性早熟女童的臨床癥狀,并促進其正常生長發育成為研究熱點。
甲地孕酮作為合成孕激素補充藥物,具備高度選擇性,使用后可以利用激素負反饋機制抑制患兒垂體—性腺功能發育,降低腦垂體對促性腺激素的敏感程度,從而減少性激素分泌,調控患兒性征發育進程,同時甲地孕酮無雌激素、雄激素和腎上腺皮質激素效果,不會造成女童男性化,并且無需注射,口服用藥仍具有高度生物活性,使用便捷,療效可靠[11-12]。因此甲地孕酮等藥物被認為是中樞性性早熟女童治療的良好選擇。但該方案也存在不足,首先甲地孕酮雖可通過抑制性激素分泌緩解臨床癥狀,但藥物治療維持效果較短,同時該療法對于患兒生長發育和骨代謝改善效果不顯著[13]。為此,本研究提出注射用醋酸亮丙瑞林微球治療女童中樞性性早熟的臨床方案。醋酸亮丙瑞林微球作為新型促性腺激素釋放激素激動劑,對于性腺激素受體有著特殊的親和力,對于蛋白分解酶也有著一定的抵抗力,使得其藥物成分能夠直接作用于垂體和下丘腦,抑制性激素分泌過程,以此降低FSH、LH、E2等水平,同時該藥物在抑制患兒第二性征發育的同時還可延緩骨骼融合時間,放慢生長速度和骨齡,從而保護剩余生長潛能不被消耗,有助于后續改善患兒的成年終身高[14]。丁曙霞等[15]研究提到,醋酸亮丙瑞林微球的使用也能夠使機體雌激素恢復到正常同齡女童水平,包括子宮容積、卵巢容積和卵泡直徑等在內的性器官發育也會得到良好的改善效果。
本研究結果顯示,B組治療總有效率高于A組;2組治療后身高、預測成年身高較治療開始前升高,生長速度則下降,且B組治療后身高、預測成年身高高于A組,生長速度低于A組;2組血清PⅠNP、β-CTX、N-MID與FSH、LH、E2水平較治療開始前降低,且B組低于A組;2組卵巢容積、子宮容積、卵泡直徑較治療開始前減小,且B組小于A組;B組不良反應總發生率低于A組。證實注射用醋酸亮丙瑞林微球的治療效果顯著和安全性高,分析原因,該藥物一方面能夠直接作用于垂體—性腺機制,抑制性激素分泌和第二性征及性器官發育;另一方面也可從改善骨代謝,延緩骨骺閉合時間出發,在放慢患兒生長發育速度的同時,提高其最終成年身高,不僅多層面綜合治療效果突出,也降低了病癥復發和成年后體質表現不佳的風險[16-17]。與此同時,PⅠNP作為骨膠原合成中釋放的產物,可直觀反映成骨細胞骨膠原合成活性,β-CTX是破骨細胞降解骨過程中釋放的產物,可反映機體骨吸收水平,而N-MID則是骨合成時骨細胞產生的非特異性非膠原蛋白,能夠維持骨正常礦化,反映成骨細胞活性及骨形成水平[18-19]。醋酸亮丙瑞林微球治療方案能夠有效改善性激素刺激下的骨代謝水平,抑制血液中游離的促生長因子的分泌,減緩骨骼生長速度,也側面印證該治療方案對性激素抑制、骨代謝和生長發育改善的可行性和實用性。但受限于本研究樣本數量局限性,后續仍需深入探究醋酸亮丙瑞林微球注射液對中樞性性早熟女童骨代謝和生長發育的影響。
綜上所述,注射用醋酸亮丙瑞林微球在中樞性性早熟女童中的治療效果良好,可恢復患兒正常生長發育,并改善骨代謝,顯著緩解患兒性激素水平,延緩骨齡,治療安全性和實用性較高。
利益沖突所有作者聲明無利益沖突
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