鐘秀芳,徐蓮薇
(1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院,上海 201203;2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院,上海 200032)
《傅青主女科》是我國清代著名醫家傅青主學術思想的匯集,臨床實用價值頗高,是中醫婦科備受推崇的經典著作之一。卵巢儲備功能減退(diminished ovarian reserve,DOR)一詞在《傅青主女科》中并無記載,根據其臨床表現,多屬“月經先期”“月經先后無定期”“經期延長”“月經過少”“臟躁”“不孕”“血枯經閉”等范疇,傅氏“調經”“種子”的學術思想對臨床治療DOR具有較好的指導價值[1]。DOR以卵母細胞的數量減少及質量下降,進而導致卵巢功能下降與生育能力減退為特征,往往伴隨基礎性激素促卵泡生長激素(follicle stimulating hormone,FSH)水平升高、血清抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone,AMH)水平降低、竇卵泡數目(antral follicle count,AFC)減少[2]。臨床多表現為月經周期縮短、月經稀發或周期延長至閉經、經期延長或縮短、經量少、受孕困難、不孕以及因性激素缺乏或波動引起的類更年期癥狀,如潮熱、盜汗、心慌、失眠、多夢等[3]。隨著我國女性婚育年齡的普遍推遲,高齡生育的女性人群進一步增加,高齡是DOR患者的主要人群,我國高齡妊娠女性人口占比高達31%[4]。另外,隨著生活方式和節奏的變化、環境污染、心理壓力等諸多因素影響,超過10%的年輕女性亦出現了卵巢儲備功能的過早減退,導致生育能力過早下降,如不及時干預可漸發展為卵巢功能衰竭[5]。
深挖《傅青主女科》治療婦科疾病的精髓,書中“調經”“種子”篇辨證論治多以肝、脾、腎三臟立論,且重視奇經,書中詳細闡述了腎、肝、心、脾等臟腑的作用與地位,尤為注重補腎治本,首提“疏肝解郁”,兼顧臟腑同調[6]。“有年未至七七而經水先斷者,人以為血枯經閉也,誰知是心肝脾之氣郁乎”[7]9。其創制“益經湯”,集理、法、方、藥于一體,為后世醫家治療DOR提供了思路[8]。受此啟發,徐蓮薇教授結合多年的臨床經驗,認為DOR以生殖機能下降為特點,腎虛證為DOR的基本證型,根本病機多責之于肝腎不足、腎虛肝郁等,治療兼顧心脾,注重臟腑同調[9-11]。現對傅青主“調經”“種子”思想辨治DOR思路及應用作如下詳細闡述。
1.1 DOR發病根本在腎虛
《傅青主女科》曰“夫經水出諸腎”[7]6,“經原非血也,乃天一之水,出自腎中,是至陰之精而有至陽之氣”[7]9,“經水早斷,似乎腎水衰涸”[7]10。《醫學正傳》中亦有“況月經全借腎水施化,腎水既乏,則經血日以干涸”[12],強調了女子月經與腎的關系。《素問·上古天真論篇》曰“女子七歲,腎氣盛,齒更發長……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也”,詳細闡述了女性隨著年齡的變化,月經、孕育的變化與腎氣盛衰的關系。腎氣充盛,任通沖盛,天癸泌至,則月經來潮,提示女性卵巢生理功能活動的開始;腎氣衰退,任虛沖少,天癸泌竭,則月經停閉,育子無能,標志著女性卵巢生理功能的衰竭。《傅青主女科》云“婦人之妊,本于腎氣之旺也,腎旺是以攝精”[7]13,強調了腎與女子妊娠的關系。腎為女性月經與孕育之本,DOR的臨床表現多見月經周期、月經量的異常,如不及時干預,可發展為閉經,伴隨原發或繼發性不孕的發生[13],因此,腎虛是DOR發生的關鍵。傅氏在“調經”“種子”篇中尤為重視補腎。傅氏識病之本,雖治法各異,但均不離腎,對現代婦科疾病的臨床診治具有極其重要的指導意義[14]。李敏[15]研究發現,從腎論治DOR在提升AMH水平及臨床總有效率,增加AFC,降低FSH、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)水平及FSH/LH等方面均優于單純西藥,且不良反應的發生率也更低。
1.2 DOR發病與肝關系密切
《傅青主女科》中有“婦人有經來續斷,或前或后無定期……誰知是肝氣之郁結乎”[7]6。肝氣疏泄有度,婦人月經周期方可如期而至,經量如常;若肝氣失調,則月經周期紊亂,經量或多或少,故傅氏在婦人月經前后不定期的治療中,多辨證為肝郁之證,治法多以疏肝養肝為主,深諳肝之脾性。“婦人有懷抱素惡不能生子,人以為天心厭之也,誰知是肝氣郁結乎”[7]12,“婦人有懷抱甚郁”[7]4,“妊娠有懷抱憂郁”[7]15,女子素性情志抑郁,如肝失條達,氣機不暢,沖任不通,氣血瘀滯,則導致婦人激素水平的紊亂,月經失調,排卵無能,是DOR的典型重要表現[16]。腎藏精,肝藏血,精血互生,精血乃女子月經產生與孕育必備的物質基礎。肝被稱為“血海”“血府”“血室”,肝藏血,乃女子經血之源,女子胎、產、孕等均與肝的藏血功能密不可分。《素問病機氣宜保命集》中有“天癸既行,皆從厥陰論之”,沖脈起于胞中通于肝,肝為沖脈之本,沖任隸于肝,因此,婦科疾病常常好發于肝經循行的部位。腎為肝之母,如若腎精泄瀉太多,腎水反不能涵肝木,木燥乏水,亦不能順利受孕也。肝失疏泄,肝藏血功能失調,則沖任難以得到濡養,血海不能按時滿盈,必然導致月經周期延期,月經量少,甚至月經停閉,胞宮藏泄無度,日久導致生育力的下降,從而發展為DOR[17]。另外,DOR常常伴隨圍絕經期癥狀、生育困難,以及遠期的不良影響,嚴重影響育齡期女性的身心健康,導致腎虛肝郁、肝腎虧虛等證的進一步加重[18]。
2.1 補腎養肝
DOR的臨床表現屬“不孕”范疇,傅氏在“種子”篇治療不孕中重視肝腎同治,多采用補腎填精、養血柔肝大法[19]。腎藏精,肝藏血,精血互資,腎之陽氣助厥陰肝木生發,肝之疏泄配合少陰腎精的閉藏。肝屬木,腎屬水,腎乃肝之母,肝又為腎之子,如肝腎兩臟功能失職,出現水不涵木或子盜母氣,可致肝腎陰虛,陰虧則虛火內生,灼傷陰血津液,肝腎陰精化生精血障礙,精血不足,沖任血海匱乏,胞宮經血不得按時滿盈,臨床常表現為月經先期或先后無定期,月經量少,色淡,性欲減退,婚久不孕,或腰膝酸軟,頭暈眼花,形體羸瘦,潮熱盜汗,五心煩熱,舌紅,苔少,脈沉細數等。針對肝腎不足型DOR患者,根據傅氏補腎水、平肝木的治療大法,方用經典的養精種玉湯。養精種玉湯全方組成為：酒制熟地黃、蒸山茱萸、酒洗白芍、酒洗當歸四味藥。方中熟地黃性溫,味甘,入肝腎二經,具有補肝養腎、填精補血之效;山茱萸性溫,味酸,入肝腎經,具有滋補肝腎、澀精固脫之效,方中重用熟地黃與山茱萸,二者相配為伍,共奏補腎填精、澀精固脫之效;制白芍性微寒,味苦、酸、甘,入肝、脾二經,具有養肝柔肝、補血斂陰的功效;當歸性溫,味甘,入肝、脾二經,具有補血調經、活血止痛的作用,當歸養肝血以制肝火,配白芍之酸斂,既能柔潤肝陰、平抑肝火,又能制當歸之辛竄,二者共用以奏補血柔肝之功。全方配伍巧妙,妙在不重用補血之物,補益肝腎以填精血,精血充足,則卵子發育正常,胞宮自然易于攝精容物,受孕成功[20]。現代學者對于傅氏的養精種玉湯也進行了頗多深入的研究,李宛靜等[21]采用雷公藤甲素誘導DOR大鼠模型,將大鼠分為空白組、模型組、養精種玉湯低、中、高劑量組,結果顯示：中藥高劑量組大鼠卵巢組織損傷明顯改善,各級卵泡數量增加,閉鎖卵泡與黃體數量明顯減少;血清FSH、LH含量下降,雌二醇(estradiol,E2)含量上升;并證實了養精種玉湯可能通過調控卵巢RNA-m6A甲基化修飾改善卵巢功能的分子機制。另外,研究發現養精種玉湯還可以改善患者的子宮內膜情況,王宣尹等[22]通過對養精種玉湯治療薄型子宮內膜的網絡藥理學分析研究發現：養精種玉湯的66種活性成分治療薄型子宮內膜的潛在作用靶點有173個,其中較為關鍵靶點有VEGFA、MAPK1、AKT1、CASP3、MMP3、PTGS2等,主要涉及的通路包括雌激素信號通路、癌癥信號通路等,提示養精種玉湯可能通過調控患者的雌激素水平、影響子宮內膜的血管再生、介導細胞的增殖與凋亡、抑制炎性反應等發揮治療子宮內膜不良的作用。受《傅青主女科》的啟發,國醫大師夏桂成教授倡導的月經周期節律調節理論[23-24],不僅涉及肝腎,還涉及心、脾、胃等臟腑,并與氣血、陰陽、奇經八脈之間關系密切,使得“調經”“種子”理論更加豐滿。
2.2 補腎疏肝
《傅青主女科》曰“然則經水早斷,似乎腎水衰竭,吾以為心肝脾之郁者,蓋以腎水之生,原不由于心肝脾,而腎水之化,實有關心肝脾”[7]10,“肝氣郁而腎氣不應”[7]6,傅氏師古而不泥古,認為女子年未老而經水斷的發病機理當責之于氣郁不暢,肝氣不能下通于腎,首提“氣郁”這一病機。DOR患者腎虛同時多伴有“氣郁”之象,傅氏亦認為“肝氣郁則心腎之脈必致郁之極而莫解”[7]10;《靈樞·本神》曰“肝藏血,血舍魂,肝氣虛則恐,實則怒”,肝與情志活動的關系甚為密切,正常的情志活動依賴于肝的疏泄功能。情志失調導致肝疏泄不利,氣機不暢可致經亂無期,傅氏重視柔肝疏肝,提出柔肝解郁治法,疏肝獨擅輕靈,藥味少,藥量輕,取其氣而輕投之,欲其輕揚以上達,使肝氣得疏,氣機通暢,血海蓄溢有常,則月經有期。在用藥上,傅氏善用白芍、當歸,二者養肝之體,均入肝經以養血柔肝,使肝體柔以遂肝條達之性,肝血得養則肝氣自舒。傅氏在調肝的同時又喜用熟地黃、山藥、杜仲等補腎益精之品,啟示后人治療DOR應注意補益腎精,腎陰滋生肝陰亦化生肝血,調節腎-天癸-沖任-胞宮軸,以主宰生殖功能。賈菲等[25]研究發現,采用補腎疏肝健脾法治療體外受精-胚胎移植反復妊娠失敗患者,觀察組中醫癥狀積分、血流參數(RI、PI)水平明顯低于治療前,子宮內膜厚度明顯高于治療前,觀察組的臨床妊娠例數明顯高于對照組。《傅青主女科·調經·經水先后不定期》中有“夫經水出諸腎,而肝為腎之子,肝郁則腎亦郁矣”“子母關切,子病而母必有顧復之情,肝郁而腎不無繾綣”[7]6,女子情志抑郁,郁怒傷肝,子病及母,導致腎的功能異常,月經周期和月經量的改變是腎虛肝郁的重要臨床表現。月經紊亂是DOR典型癥狀之一,傅氏治療“經亂”的思想給我們很大啟發,傅氏認為肝腎氣郁是本病的病因之一,肝為腎之子,腎為肝之母,肝氣郁日久必致腎病。“肝腎之郁既開,而經水自有一定之期矣”[7]6,肝氣的開閉,關乎腎氣的去留,治療上在補益肝腎之時,不可忽略開肝腎之郁閉。傅氏創制的定經湯,方中白芍、柴胡疏肝養肝,熟地黃、山藥、菟絲子補腎填精,當歸、荊芥穗行氣補血,全方意在疏肝之氣,補肝腎之精,而非利水,氣舒則精通,經旺則水利[26]。吳碧輝等[27]發現加減益經湯能改善肝郁腎虛型DOR患者的月經情況,改善情緒異常、腰酸、乳脹等癥狀,增加AFC,降低基礎性激素FSH、LH的水平,提高E2的水平,其機制可能與調節下丘腦-垂體-卵巢軸、改善卵巢局部因子的分泌有關,進而可提高DOR患者的卵巢功能與生育力。戎蓓蕾[28]以SIRT1基因沉默的小鼠為研究對象,通過觀察開郁種玉湯對慢性心理應激小鼠生殖激素、血清炎癥細胞因子以及自噬-凋亡相關蛋白等指標的影響,發現開郁種玉湯能明顯降低慢性心理應激小鼠血清炎癥因子的含量、抑制凋亡、促進自噬,調節生殖激素的分泌,從而提高小鼠的卵巢儲備功能。
2.3 兼顧心脾,注重臟腑同調
《素問·上古天真論篇》曰“五七,陽明脈衰,面始焦,發始墮”。闡釋了女子的衰老是從陽明脈脾胃開始的,提示DOR最早可能表現為脾胃功能的下降。《景岳全書· 婦人規》曰“月事不來者,胞脈閉也,胞脈者,屬心而絡于胞中,今氣上迫肺,心氣不得下通,故月事不來也”[29]。心主血脈,推動氣血運行至五臟六腑與形體官竅,進而維持人體的正常生理功能。心主神志,心屬火居上焦,腎屬水居下焦,DOR患者常因腎水不足,不能上濟于心,而心火獨亢于上,心陰虧虛,出現心悸、失眠、健忘、煩躁不安。傅氏認為“脾胃之氣雖充于脾胃之中,實生于兩腎之內”[7]10,提出培土寧心、以后天養先天治法。脾為后天之本,后天脾胃的健旺依賴于先天腎陽的溫煦作用,腎精的充盈依賴于后天水谷精微的充養,正所謂“孰知脾胃健而生精自易,是補脾胃之氣與血,正所以補腎之精與水也”[7]10-11。脾胃失健,久之先天必虧;腎水盛則胃氣得升,腎火旺則脾氣得化,腎中水火不足,必致脾胃之氣不得升騰。傅氏強調健脾助運,發揮其統攝血液、運化水濕的重要性,有“無腎中水之氣,則胃之氣不能騰;無腎中之火氣,則脾之氣不能化;惟有腎之水火二氣,而脾胃之氣始能升騰而不降也”[7]10。傅氏亦強調補氣溫陽的重要性,在治療上,傅氏予以人參、白術、當歸、山藥健脾益氣養血,柴胡、牡丹皮以疏肝解郁、條達肝氣,意在補以通之、散以開之,以達補而不滯、疏而不利之功。康佳等[30]認為DOR發生的根源在腎虛,心脾兩虛是發病的重要因素,故治療以滋腎填精、調和心脾為主,方以加味甘麥大棗湯隨癥加減,同時配合心理疏導、藥膳、耳穴壓豆、穴位貼敷、針灸、改變生活方式等療法,證實了中醫藥多途徑治療心脾兩虛型DOR不孕癥患者可達到滿意療效。
《黃帝內經》中有年未至七七而“精血枯竭,月經閉止不來”,是謂“血枯經閉”之證,專設“四烏賊骨一藘茹丸”,以補氣養精、活血通經。傅氏認為“此經之所以閉塞似乎血枯,而實非血枯耳”[7]10,病機為腎虛精虧,沖任不充,心、肝、脾氣郁滯,肺失肅降,瘀阻經絡,故月經遂閉,創立了“益經湯”以“補以通之,散以開之”,方中重用熟地黃以壯水,當歸、白芍柔肝滋血,人參、白術培土益氣化源,酸棗仁寧心,沙參滋水上源,柴胡疏肝解郁,牡丹皮瀉火,杜仲補益肝腎,山藥填腎精補沖任,全方意在“治法必須散心肝脾之郁,而大補其腎水,仍大補其心肝脾之氣,則精溢而經水自通矣”[7]10。心、肝、脾、肺、腎同治,臟腑之間一氣貫通,心肝脾之郁得解,腎水充足,精溢則經水自通也。
患者,女,28歲,2022年9月20日初診。主訴：月經周期提前2年余。既往月經尚規律,周期30～31 d,經期5～6 d,量中,色紅,血塊(+),痛經(-)。0-0-3-0,2016年5月因右側輸卵管妊娠在腹腔鏡下行右側輸卵管切除術,2017年6月孕40 d行人工流產術,2018年3月因左輸卵管妊娠在腹腔鏡下行左側輸卵管切除術。近2年因工作壓力大,經常加班熬夜,出現月經周期提前,20～25 d 1行,經期5 d,量較前減少約1/3,色紅,輕微痛經,易疲勞,時有乳房及脅肋部脹痛,經前加重,同房偶感澀痛。現為求進一步治療,故來我科就診。末次月經：2022年9月17日;前次月經：2022年8月27日。刻下：患者自覺腰酸,乏力,腹脹不適,急躁易怒,納欠佳,食少,眠欠安,多夢易醒,大便尚可,偶有便秘(2～3 d 1次),小便正常,舌淡紅,苔薄白,脈沉細弦。2022年9月19日查性激素提示：促卵泡生長激素(FSH)：21.6 IU/L,黃體生成素(LH)：4.36 IU/L,雌二醇(E2)：
66 pmol/L,孕酮(P)：1.1 nmol/L;抗苗勒管激素(AMH)：0.49 ng/mL;婦科超聲提示：子宮內膜厚度4 mm,右側卵巢(ROV)：1～2 AFC,左側卵巢(LOV)：1～2 AFC。西醫診斷：卵巢儲備功能減退;中醫診斷：月經先期;證型：腎虛肝郁證;治則：補腎疏肝,健脾寧心,養血調經;方藥：益經湯加減,組成：熟地黃15 g,炒白芍15 g,黨參10 g,白術10 g,醋龜甲(先煎)9 g,醋香附9 g,山藥15 g,當歸10 g,鹽杜仲15 g,牡丹皮9 g,柴胡9 g,炒酸棗仁15 g,麩炒枳殼12 g,佛手9 g,炙甘草6 g。14劑,日1劑,水煎,分2次服。
2022年10月4日復診,患者自覺腰酸、乏力好轉,睡眠較前改善。上方去鹽杜仲、牡丹皮,繼續服用14天。患者10月12日月經來潮,經前未出現乳房及脅肋部脹痛,月經量尚可。后患者共來診6次,根據患者癥狀變化,以上方為基礎加減以鞏固療效。行經期間停服中藥,后月經周期較前改善,稍有提前。患者于2022年12月5日月經第2天復查性激素提示FSH：7.69 IU/L, LH：2.85 IU/L, E2：161 pmol/L,P：0.9 nmol/L;AMH：0.89 ng/mL;查婦科B超提示：子宮內膜6 mm,ROV：2～3 AFC,LOV：3～4AFC。2023年1月2日月經第2天再次復查性激素提示：FSH：6.2 IU/L,LH：1.99 IU/L, E2：202 pmol/L,P：0.7 nmol/L;AMH：1.14 ng/mL;查婦科B超提示：子宮內膜4 mm,ROV：3～4AFC,LOV：3～4AFC。
按：根據患者的月經史、生育史、癥狀、體征、性激素以及相關超聲檢查,不難判斷為DOR。患者出現月經周期提前,月經量少,是卵巢儲備功能開始減退的預兆,如不及時干預很可能進一步發展為卵巢早衰,出現閉經,即《傅青主女科》調經篇中的“年未老經水斷”[7]10。本案在傅氏創制的益經方的基礎上進行加減變化用藥,患者月經周期、月經量較前好轉,臨床癥狀減輕,實驗室及超聲學指標明顯改善,進一步證實了《傅青主女科》思想精髓在治療DOR中的指導作用。
DOR病位涉及多個臟腑,腎虛為基本病機,與心肝脾關系密切,治療上無論是從肝、從脾、從心入手,都應以補腎為基本大法,調肝、健脾、寧心隨證加減,以改善癥狀、促進卵巢功能與生育力恢復為根本目的。傅氏“調經”“種子”治病求本,尤其重視補腎疏肝養肝,而又兼顧他臟,為臨床治療DOR提供了借鑒。
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