宋偉 王慧 盧靜 肖華 吳耀華 郝泉水
1黃岡市中心醫(yī)院輸血科，2黃岡市中心醫(yī)院麻醉科，湖北黃岡 438000
貧血在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中很常見(jiàn)，其發(fā)生率為15%～43%[1]。血紅蛋白水平和患者AMI的預(yù)后有關(guān)，貧血會(huì)增加這些患者短期和長(zhǎng)期死亡率[1-2]。輸注紅細(xì)胞（RBC）可以增加氧氣的輸送，迅速改善急性心肌缺血患者的癥狀，并在臨床實(shí)踐中被普遍使用[3]。然而，不恰當(dāng)?shù)妮斞赡軐?dǎo)致循環(huán)系統(tǒng)負(fù)荷過(guò)重和血栓形成增加，影響患者預(yù)后[4]。在臨床實(shí)踐中，我們應(yīng)該對(duì)AMI貧血患者的輸血策略持謹(jǐn)慎態(tài)度，在合并貧血的AMI患者中選擇何種輸血策略至關(guān)重要。然而，迄今為止，在這類患者中，限制性輸血與開(kāi)放性輸血的風(fēng)險(xiǎn)和益處仍有爭(zhēng)議[5-8]。雖然已經(jīng)發(fā)表了一些關(guān)于輸血策略的薈萃分析[9-11]，但它們并沒(méi)有研究AMI貧血患者的最佳輸血策略。因此，我們進(jìn)行了本項(xiàng)研究，以評(píng)估限制性輸血與開(kāi)放性輸血在AMI患者中的療效，以期為臨床實(shí)踐提供指導(dǎo)。
1 文獻(xiàn)檢索策略
以“紅細(xì)胞輸注”、“輸血”、“心肌梗死”、“急性冠脈綜合征”為中文檢索詞檢索中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普、中國(guó)知網(wǎng)及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，采用自由詞與主題詞相結(jié)合進(jìn)行檢索；
以“red blood cell transfusion”、 “red cell transfusion”“RBC transfusion”、“RBC”、“restrictive”、“l(fā)iberal”、“Myocardial infarction”、“Acute myocardial infarction”、“ST-segment elevation myocardial infarction”、“Non-ST-segment elevation myocardial infarction”、“Acute coronary syndrome”、“Percutaneous coronary intervention”為英文檢索詞檢索PubMed、Embase、Web of Science，檢索時(shí)間均從建庫(kù)至2022年12月，無(wú)語(yǔ)種限制。
2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)
2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)
①患有貧血的AMI患者，包括預(yù)先存在的貧血和醫(yī)院獲得性貧血；
② 研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究；
③干預(yù)措施：試驗(yàn)組為接受限制性RBC輸注，對(duì)照組為接受開(kāi)放性RBC輸注，限制性輸血是指血紅蛋白閾值≤80 g/L或血細(xì)胞比容≤24%，而開(kāi)放性輸血是指血紅蛋白閾值≤100g/L或血細(xì)胞比容≤30%。④有院內(nèi)或總體死亡率和復(fù)發(fā)心肌梗死或主要心血管不良事件的數(shù)據(jù)。
2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)
①綜述、信件和會(huì)議；
②體外或臨床前動(dòng)物研究；
③入選的兒科患者以及重復(fù)數(shù)據(jù)。
3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)
文獻(xiàn)篩選由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行，首先通過(guò)閱讀文題、摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，對(duì)于難以判斷的通過(guò)詳細(xì)閱讀全文進(jìn)行，所有文獻(xiàn)是否納入由2名評(píng)價(jià)者共同決定，如有不同意見(jiàn)通過(guò)討論或提請(qǐng)第三人決定。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究按統(tǒng)一的資料提取表提取以下信息：文題、作者、年代、納入病例基本特征、樣本量、輸血策略、結(jié)局指標(biāo)等。對(duì)于每項(xiàng)納入的研究，使用 Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0的偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具評(píng)估方法學(xué)質(zhì)量。
兩位作者使用這種方法對(duì)每個(gè)試驗(yàn)的項(xiàng)目進(jìn)行獨(dú)立篩選、審查和評(píng)分。評(píng)分或提取數(shù)據(jù)的分歧由第三名評(píng)審員解決。
4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析
采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。當(dāng)兩項(xiàng)或多項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告了任何給定的結(jié)果時(shí)，就進(jìn)行薈萃分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)。計(jì)算I2系數(shù)以評(píng)估異質(zhì)性為低（＜50%）、中（50%～74%）和高（＞75%），當(dāng)各研究間具有同質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型對(duì)各研究進(jìn)行分析；
如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.1，I2＞50%），分析異質(zhì)性的潛在來(lái)源，若無(wú)明顯臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，研究中二分類變量使用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR）作為效應(yīng)尺度，連續(xù)性變量使用均數(shù)差（mean difference，MD），P＜0.05表示差異有顯著性意義。
1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果
共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)8 519篇。經(jīng)過(guò)篩選，剔除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)，納入Meta分析的文獻(xiàn)共6篇[12-17]，均為英文文獻(xiàn)，包括3 311例患者，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1，納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。
圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖
表1 納入研究的基本特征
2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果
所有研究的基線資料均具有可比性，納入研究的基本特征見(jiàn)表1。① 在隨機(jī)序列產(chǎn)生和分配隱藏方面，6項(xiàng)研究[12-17]為低偏倚，均描述隨機(jī)方法和分配隱藏；
②從文中提供信息可以判斷對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了完整的報(bào)道，但均無(wú)法判斷是否選擇性報(bào)告研究結(jié)果及是否有其他偏倚來(lái)源。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估見(jiàn)圖2-3。
圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)
圖3 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
圖4 限制性輸血與開(kāi)放性輸血策略對(duì)AMI患者院內(nèi)死亡率影響的森林圖
圖5 限制性輸血與開(kāi)放性輸血策略對(duì)AMI患者總體死亡率影響的森林圖
圖6 限制性輸血與開(kāi)放性輸血策略對(duì)AMI患者隨訪再梗塞影響的森林圖
圖7 限制性輸血與開(kāi)放性輸血策略對(duì)AMI患者非計(jì)劃血管重建的森林圖
圖8 限制性輸血與開(kāi)放性輸血策略對(duì)AMI患者心力衰竭的森林圖
圖9 限制性輸血與開(kāi)放性輸血策略對(duì)AMI患者卒中發(fā)生的森林圖
3 Meta分析結(jié)果
3.1 院內(nèi)死亡率
住院期間的全因死亡率：共4項(xiàng)研究[12-15]（1013例）報(bào)告了院內(nèi)死亡率，各研究組間有異質(zhì)性（I2=69%，P=0.06），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：與開(kāi)放性輸血策略比較，限制輸血組院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.68，95%CI為0.31～1.48，P=0.33）。
3.2 總體死亡率
包括院內(nèi)全因死亡率和后續(xù)全因死亡率：共6項(xiàng)研究[12-17]（3 311例） 報(bào)告了隨訪死亡率，各研究組間有異質(zhì)性（I2=78%，P=0.000 3），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：限制性輸血組與開(kāi)放性輸血組隨訪死亡率相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.83，95%CI為0.47～1.49，P=0.54）。
3.3 隨訪再梗塞
隨訪期間的再次發(fā)生心肌梗死：共3項(xiàng)研究[13-15]（821例） 報(bào)告了隨訪復(fù)發(fā)心機(jī)梗死發(fā)生情況，各研究組間無(wú)異質(zhì)性（I2=59，P=0.09），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：限制性輸血組與開(kāi)放性輸血組隨訪再梗塞相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.59，95%CI為0.38～6.75，P=0.53）
3.4 非計(jì)劃血管重建
共3項(xiàng)研究[13-15]（821例） 報(bào)告了非計(jì)劃血管重建，各研究組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.45），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：限制性輸血組與開(kāi)放性輸血組隨訪主要不良心血管事件相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.83，95%CI為0.39～1.73，P=0.61）。
3.5 心力衰竭
共3項(xiàng)研究[13-15]（821例） 報(bào)告了心力衰竭，各研究組間有異質(zhì)性（I2=74%，P=0.02），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：限制性輸血組與開(kāi)放性輸血組心力衰竭事件相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.74，95%CI為0.16～3.46，P=0.70）。
3.6 卒中發(fā)生
共2項(xiàng)研究[13-15]（776例） 報(bào)告了卒中發(fā)生，各研究組間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.58），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示：限制性輸血組與開(kāi)放性輸血組心力衰竭事件相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=0.69，95%CI為0.14～3.48，P=0.65）。
本研究共納入6項(xiàng)研究，大部分研究在各方面均為低偏倚，因此文獻(xiàn)質(zhì)量較高，減少了混雜和其他偏倚對(duì)結(jié)果的影響，此外，我們只納入了AMI患者的研究，這使得我們?cè)诠烙?jì)AMI患者限制性或自由性RBC輸注的益處時(shí)，有了可靠的匯總結(jié)果。本Meta分析表明，與限制性輸血策略相比，開(kāi)放性輸血策略輕微降低了院內(nèi)死亡率，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩種輸血策略在隨訪死亡風(fēng)險(xiǎn)、復(fù)發(fā)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)和主要心血管不良事件方面未發(fā)現(xiàn)顯著差異。
紅細(xì)胞輸注可以迅速增加氧氣輸送，改善AMI貧血患者的一些癥狀[18]。然而，在這一人群中，輸血的門檻仍然存在爭(zhēng)議。幾項(xiàng)研究表明，輸血與反復(fù)心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)增加以及短期和長(zhǎng)期死亡率有關(guān)，尤其是對(duì)于患有AMI的患者[19-21]。一項(xiàng)包括10項(xiàng)研究的薈萃分析得出結(jié)論，與不輸血相比，輸血增加了AMI患者的全因死亡發(fā)生率[22]。相反，一項(xiàng)多中心研究的結(jié)果表明，在傾向匹配的AMI患者中，輸血與較低的住院死亡率相關(guān)，并表明先前關(guān)于輸血增加死亡率的觀察報(bào)告可能受到選擇偏差的影響[23]。2020年歐洲輸血協(xié)會(huì)關(guān)于非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者管理指南建議，當(dāng)紅細(xì)胞壓積高于25%或血紅蛋白水平高于80 g/L時(shí)，貧血患者不應(yīng)常規(guī)接受紅細(xì)胞輸注[7]。
與限制性輸血相比，開(kāi)放性輸血策略具有許多潛在的風(fēng)險(xiǎn)。首先，與限制性輸血比較，開(kāi)放性輸血可能增加醫(yī)院獲得性感染的風(fēng)險(xiǎn)[24]。第二，開(kāi)放性輸血與循環(huán)系統(tǒng)超負(fù)荷有關(guān)，這可能增加心臟的負(fù)擔(dān)和能量消耗。第三，RBC輸血的增加導(dǎo)致血小板反應(yīng)性的增加，這可能與心肌再梗塞和其他不良心血管事件的發(fā)生率增加有關(guān)[25]。本Meta分析結(jié)果顯示限制性輸血與開(kāi)放性輸血對(duì)AMI患者在院內(nèi)死亡率、總體死亡率、再梗發(fā)生率、非計(jì)劃血管重建、心力衰竭與卒中發(fā)生等6項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮到開(kāi)放性輸血可能的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)為了減少血液資源的浪費(fèi)，我們還是審慎的建議在AMI患者中實(shí)施限制性輸血。
本研究仍有一些局限性。首先，盡管納入的研究質(zhì)量較高，但一些研究結(jié)果顯示異質(zhì)性較高，最重要的原因可能是患者群體的不同，貧血患者包括原有的貧血和由各種原因引起的醫(yī)院獲得性貧血，病例數(shù)、隨訪時(shí)間、結(jié)果指標(biāo)的設(shè)置等方面的差異也會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性，可能會(huì)影響匯總的結(jié)果；
其次，一些關(guān)于結(jié)果的數(shù)據(jù)（如主要不良心血管事件）并不完全可用，因此，未來(lái)的研究應(yīng)該更加關(guān)注限制性輸血和開(kāi)放性輸血在AMI貧血患者中的后續(xù)心血管不良事件的比較；
第三，由于所納入的研究中缺乏輸血不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，我們無(wú)法評(píng)估不同輸血策略對(duì)AMI貧血患者輸血不良反應(yīng)的影響；
第四，納入本研究的研究對(duì)象年齡偏大，平均年齡69～79歲，對(duì)于年輕AMI患者是否適用尚無(wú)確切證據(jù)。
綜上所述，在急性心肌梗死患者中，限制性輸血與開(kāi)放性輸血在院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)、隨訪死亡率、復(fù)發(fā)心肌梗死和主要心血管不良事件等方面的發(fā)生率未見(jiàn)明顯差異。考慮到開(kāi)放性輸血可能的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)為了減少血液資源的浪費(fèi)，我們審慎的建議在AMI患者中實(shí)施限制性輸血。但由于納入研究異質(zhì)性較高，臨床應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待本研究的結(jié)論。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
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