王國衛 梁亞充 劉宇飛 李翠喬 何萍
淋巴結結核為肉芽腫免疫反應性感染性疾病，在中醫中屬于“瘰疬”范疇，為正氣不足及癆蟲侵襲，痰凝氣滯所致，約占結核病的30%～40%[1]，以頸部最常見，占比達90%以上[2]。淋巴結結核治療轉歸受感染者自身免疫功能和趨化因子的共同影響[3]，早發現、早治療可快速改善癥狀及降低液化壞死、破潰風險，并提高其治療效果。目前，淋巴結結核的治療多采用抗結核藥物化療方案，但用藥周期長、不良反應多、免疫水平等因素均可導致效果不佳，易使病情進展；
又因淋巴結具有完整包膜及纖維組織，單純化療藥物難以直接進入病變內部，明顯影響藥物吸收[4]。
近年來，應用于淋巴結結核治療的中醫藥物越來越多，其療效主要與中藥中含有多種能抑制及殺滅結核分枝桿菌、調節免疫及抗炎抗菌等成分有關。因此，采用中藥內服聯合常規化療方案，可以調節全身臟腑氣血機能、促進藥物吸收、改善臨床癥狀、提高免疫水平、增強治療效果，而且具有較高的用藥安全、便捷及認知[5]。另外，不同于常規抗結核治療標準方案的固定配伍，中藥能夠隨癥加減，既是標準化又有個體化，進一步提高了中藥治療標本兼治的全面性、有效性及安全性[6-7]。基于此，筆者將河北省胸科醫院自制的消瘰散結散聯合常規抗結核治療方案用于浸潤型淋巴結結核治療中，觀察其臨床療效、免疫水平變化及不良反應等，以期為臨床治療提供一種合理且有效的方案。
一、 研究對象
采用前瞻性研究的方法，選擇2019年3月至2021年3月河北省胸科醫院中醫科及結核科收治入院的經結核菌素皮膚試驗、超聲檢查、實驗室檢查及組織病理學結果確診的89例浸潤型淺表淋巴結結核(氣滯痰凝型)患者，參照入組標準最終納入80例。按照隨機數字表法將80例患者分為觀察組(常規抗結核治療+消瘰散結散組：40例)和對照組(常規抗結核治療組：40例)。兩組患者在性別、年齡、病程、疾病部位、超聲判斷淋巴結面積、皮膚異常情況及GeneXpert MTB/RIF檢測抗結核藥物耐藥性等方面的差異均無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。本研究經醫院臨床倫理委員會審核并通過(批準號：2021068)，且所有入組患者均簽署知情同意書。
納入標準：(1)年齡范圍為18～70周歲；
(2)符合淋巴結結核西醫臨床中的浸潤型淋巴結結核(尚未形成液化及膿腫)及中醫證候辨證的氣滯痰凝型，且超聲顯示所有病變部位腫大淋巴結累加范圍為1～16 cm2(為多個淋巴結最大直徑乘積)；
(3)病變皮膚部位無破潰、過敏；
(4)同意參加研究并簽署知情同意書。
排除標準：(1)對任何治療藥物有過敏史；
(2)既往有應用抗結核藥物1個月以上；
(3)有其他疾病導致的淋巴結腫大；
(4)有嚴重心腦血管及肝腎功能不全；
(5)處于妊娠與哺乳期及精神行為異常者；
(6)合并腫瘤、血液病、糖尿病及免疫系統疾病且近期或現在正在接受免疫制劑治療者。
表1 一般臨床資料在兩組淋巴結結核患者中的分布
二、研究方法
1.中醫診斷標準：參照《中醫臨床診療術語(癥候部分)》[8]瘰疬氣滯痰凝型擬定。癥狀上常有低熱、乏力、盜汗、情志不暢等癥狀；
查體時可觸及淺表部位單個或多個腫塊，以頸部常見，常呈現串珠樣改變，質地較韌，推之可移；
舌苔及脈象上常見為舌淡紅，苔白膩，脈弦或滑脈。
2.西醫診斷標準：參照《臨床診療指南：結核病分冊》[9]擬定淋巴結結核浸潤型。癥狀常有局部腫脹、疼痛等，全身癥狀多有低熱、乏力、盜汗等結核中毒癥狀；
體征上可觸及單個或多個融合成團腫大淋巴結；
超聲檢查可見病變淋巴結皮髓質分界不清及微小核內壞死灶，無膿性液化壞死組織；
實驗室檢查以結核菌素皮膚試驗陽性或強陽性、γ-干擾素釋放試驗陽性、結核抗體陽性；
穿刺或活檢病理檢查符合淋巴結結核表現。
3.對照組治療方法：采用常規抗結核方案(2H-R-Z-E/8H-R)治療10個月。其中，H：異煙肼片(0.3 g)，R：利福平膠囊(0.45～0.6 g)，E：乙胺丁醇膠囊(0.75～1 g)，Z：吡嗪酰胺膠囊(1.5 g)；
均為1次/d，空腹口服。
4.觀察組治療方法：在對照組的治療基礎上聯合消瘰散結散口服治療2個月。其中，消瘰散結散為本院自擬方劑，組方為：夏枯草10 g、貓爪草10 g、煅牡蠣10 g、海藻10 g、昆布10 g、浙貝母10 g、厚樸10 g、赤芍10 g、玄參10 g、黃芪10 g、柴胡10 g、甘草3 g。以上藥物為廣州一方有限公司代為制作的中藥免煎劑，每日1劑，以溫開水100 ml充分融化，分2次早晚各50 ml口服。用藥期間禁食辛辣刺激食物，保持心情愉悅，避免自行放棄藥物治療。
5.觀察指標：(1)中醫證候積分：參照 《中醫外科常見病診療指南》[10]將疼痛、低熱、乏力、盜汗分為5個等級：無(0分)、輕度(1分)、中度(2分)、重度(3分)、嚴重(4分)，記錄治療前及治療2個月末時以上證候積分改變，分值越低癥狀越輕。(2)淋巴結范圍[11]：治療前及治療2個月末時通過超聲判斷兩組患者腫大淋巴結累計面積及液化壞死情況，以界定臨床療效。(3)免疫水平：采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)于治療前和治療2個月末時各檢測1次患者血清CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值。(4)隨訪情況：在2個月本研究療程結束后至完成整體抗結核藥物治療前隨訪兩組患者，觀察治愈和淋巴結破潰情況。(5)不良反應：記錄治療2個月期間出現的藥物過敏反應、消化道反應、肝功能損傷、白細胞減少等不良反應。(6)臨床療效評價：分別在治療2個月末和10個月末時進行總和評價。參照《中醫病證診斷療效標準》[12]的制定，將療效分為治愈(淋巴結恢復正常及不適癥狀消失)、顯效(淋巴結范圍縮小超過1/2～2/3，中醫證候總積分下降50%以上)、有效(腫大淋巴結縮小超過1/2以上，中醫證候總積分下降30%～50%)、無效(腫大淋巴結無變化，甚至增大、液化及破潰，中醫證候總積分改善小于30%，甚至加重)。總有效率=(治愈患者例數+顯效患者例數+有效患者例數)/總患者例數×100%。
三、統計學處理
一、兩組患者強化期治療結束時臨床療效情況
在2個月強化期治療結束時，觀察組1例因轉外科手術治療而脫離觀察，故治療前后以39例患者進行評價；
對照組脫離觀察3例，其中2例轉外科手術治療、1例因嚴重肝功能損傷難以進行原方案治療，最終治療前后以37例患者進行評價。觀察組和對照組中治愈、顯效、有效、無效的患者數分別為1例(2.6%)和0例(0.0%)、22例(56.4%)和15例(40.5%)、15例(38.5%)和16例(43.2%)、1例(2.6%)和6例(16.2%)，觀察組總有效率[97.4%(38/39)]明顯高于對照組[83.8%(31/37)]，差異有統計學意義(χ2=4.232，P=0.040)。
二、兩組患者強化期治療前后中醫證候積分變化情況
兩組患者治療前中醫證候中的疼痛、低熱、乏力、盜汗等方面的積分差異均無統計學意義(P值均>0.05)，具有可比性。兩組患者治療2個月末時，觀察組在疼痛、低熱、乏力、盜汗等方面的積分改善均優于對照組，差異均有統計學意義(P值均<0.05)。而且，觀察組和對照組治療前后的改善差異均有統計學意義(P值均<0.05)。具體見表2。
三、兩組患者強化期治療前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4/CD8的檢測情況
兩組患者在治療前CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。兩組患者在治療2個月末時，觀察組上述指標水平均較對照組明顯改善，差異均有統計學意義(P值均<0.001)。觀察組和對照組在治療后上述指標水平均較治療前明顯改善，差異均有統計學意義(P值均<0.001)。具體見表3。
四、 強化期結束后兩組患者的隨訪情況
治療2個月末至10個月療程結束時，觀察組皮膚無破潰，全部治愈(100.0%)；
對照組32例(86.5%)治愈、3例(8.1%)皮膚破潰、2例(5.4%)未愈繼續用藥。觀察組治愈率明顯高于對照組，差異有統計學意義(χ2=5.641，P=0.024)。
五、 強化期結束后不良反應發生率比較
觀察組在治療2個月期間發生不良反應者有2例(5.1%)，包括消化道反應1例及肝功能異常1例；
對照組有3例(8.1%)，包括肝功能異常2例與消化道反應1例，均未觀察到過敏反應及白細胞減少等不良反應。兩組患者不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.274P=0.671)。
表2 不同中醫證候積分在兩組患者治療前后的分布情況
表3 兩組患者治療前后 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值情況
目前，結核病發病患者數呈上升趨勢[13]，根據世界衛生組織發布的《2021年全球結核病報告》顯示，淋巴結結核的發病率呈逐年上升趨勢。我國結核病發病患者數居世界前列，根據國情，目前我們對結核病的防治指南采取了中西醫結合的方針，而且臨床實際的數據也表明中西醫結合治療的效果要優于單純西藥治療。目前，國內外對于淋巴結結核治療主要采用化療或手術治療方式，化療藥物因應用時間長且部分患者為肺結核合并或繼發淋巴結結核，多出現耐藥性增高、藥物劑量血藥濃度不足、治療周期長、不良反應多等問題，影響治療效果；
另一方面，外科手術治療，屬于有創操作，存在手術周圍組織、臟器受損及淋巴結結核術后部分患者難以愈合的情況，接受程度偏低。為提高臨床療效、減少不良反應及手術損傷等，盡早采取有效的中西醫結合的治療方案是臨床醫師提高臨床療效的重點[14]，并應以提高殺滅與抑制結核分枝桿菌、改善臨床癥狀及增強自身抗病能力為用藥標準[15]。而中藥以調理臟腑氣血功能、增強療效，且用藥靈活、個體化施治為優點，配合西藥化療起到優勢互補，進一步發揮中西醫結合治療優勢[16]。
中醫將淋巴結結核歸屬于“瘰癘”范疇，其發病機制為內外因所致，外因為癆蟲感染，內因為正氣不足、氣血調達不暢、肝氣瘀滯、脾臟受損，出現痰凝影響氣血運行，治療方法以殺蟲補虛與化痰散結、活血行氣為主[17-18]。消瘰散結散在遵循古人經典治療瘰疬方劑瘰疬散的基礎上根據臨床治療經驗組方而成，方中以軟堅散結、化痰行氣、補虛殺蟲兼具活血消腫藥物為主。方中夏枯草和貓爪草為君，具有軟堅散結、化痰殺蟲、調舒氣機作用。牡蠣、海藻、昆布、浙貝母和厚樸為臣，具有化痰散結、軟堅消腫兼有行氣疏肝作用。赤芍、玄參、黃芪和柴胡為佐，其中赤芍和玄參可活血散瘀、消腫止痛；
黃芪可扶助正氣、調理臟腑功能，柴胡可疏肝行氣；
甘草為使，可調和諸藥、清熱解毒。諸藥配伍起到殺蟲抗癆、化痰散結、活血止痛、疏肝行氣，具有提高臨床效果、減輕臨床癥狀、調理臟腑機能作用。
本研究中，觀察組用藥2個月后觀察臨床療效，發現中醫證候中疼痛、低熱、乏力、盜汗方面的積分改善及隨訪治愈率均優于對照組，提示我院自擬消瘰散結散治療浸潤型淋巴結結核(瘰疬氣滯痰凝型)較單純抗結核西藥方案能明顯提高臨床療效、減輕臨床癥狀、提高治愈率。消瘰散結散配合西藥抗結核治療方案提高臨床療效可能與所含不同抗結核、抗炎等化學成分有關。方中夏枯草[19]和貓爪草[20]所含多種化學成分能夠對結核分枝桿菌起到良好的殺滅及抑制作用，并且具有抗炎作用。海藻和昆布所含多種皂苷等成分能夠起到抗炎、殺菌、消腫功效，可降低淋巴結結核炎癥反應，改善臨床癥狀及促進病變消散[21]。牡蠣、浙貝母和厚樸所含多種有效化學成分，有抗炎、殺菌及調節T細胞亞群功效，發揮抗結核作用及免疫調節功效。赤芍和玄參所含成分能夠起到活血消腫、抗炎殺菌作用，從而有效加速血液循環、增強病變周圍血液循環，起到提高藥物吸收能力、改善炎癥反應和臨床癥狀、提高藥物療效的作用。黃芪含有多種多糖成分，具有免疫調節、抗炎功效。柴胡具有多種皂苷、黃酮、香豆素等成分，可有效抗炎殺菌、消腫止痛，有利于臨床癥狀快速緩解[22]。甘草所含成分同樣具有抗炎、免疫調節作用。諸藥配伍能夠殺滅及抑制結核分枝桿菌，并能夠通過抗炎、殺菌、調節免疫作用，發揮其降低炎癥反應、有效提高治療效果、改善臨床癥狀等優勢。筆者認為，消瘰散結散與以往如夏枯草丸、內消瘰疬丸等中藥抗結核藥物效果一致，而且該中藥經合理配伍后進一步增強了抗結核、抗炎、調節免疫水平的效果，能夠更好地發揮治療作用，提示中醫藥治療淋巴結結核的機制具有多樣性、復雜性及療效確切性，值得深入研究。
本研究結果顯示，兩組患者用藥2個月后，觀察組在CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值方面的改善情況均優于對照組，這可能是免疫水平與結核感染及轉歸密切相關的原因。結核分枝桿菌侵入機體后人體啟動固有免疫應答，主要與T細胞有關，誘導T細胞活化，啟動免疫應答，有利于清除及抑制結核分枝桿菌的數量及毒力，以CD3+、CD4+和CD8+T細胞水平為最大影響因素，對結核病的免疫保護起重要參與作用[23]。結核分枝桿菌感染人體后，影響CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4/CD8比值，從而導致疾病易感性[24]。研究結果顯示，觀察組經治療后免疫水平改善明顯高于對照組。分析與消瘰散結散中所含有多種藥物有效調節免疫因子成分有關，如方中牡蠣、浙貝母、厚樸和黃芪所含有成分具有對T細胞亞群調節功能，發揮免疫調節作用，使得觀察組較對照組的免疫水平改善更為顯著，可進一步提高臨床療效。觀察出院后患者的隨訪情況，發現觀察組患者全部治愈，而對照組32例治愈、3例皮膚破潰，但兩組患者不良反應發生率的差異無統計學意義，說明早期聯合中藥進行抗結核治療，能夠起到提高治療效果和治愈率及避免皮膚破潰的發生，且具有與西藥抗結核治療一樣的安全性。
綜上所述，消瘰散結散能提高浸潤型(氣滯痰凝型)淺表淋巴結結核的臨床療效和治愈率，機體增強免疫功能，且使用安全，值得臨床推廣。另外，消瘰散結散的抗炎及減輕臨床癥狀的功效是否與炎癥因子有關，還需進一步研究[25-26]。
利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突
作者貢獻王國衛：研究實施者及起草撰寫論文；
梁亞充：提出研究設計及方案、數據采集；
劉宇飛：調研、整理文獻及論文框架結構；
李翠喬：不良反應的采集及后期隨訪、數據統計學處理；
何萍：指導課題、實驗設計及中醫辨證分型