郭 良，譚 昱，馬春濤，陳立剛，白曼莫

(三亞市中醫(yī)院，海南 三亞 572022)

痛風(fēng)是一種由尿酸排泄減少或機(jī)體嘌呤代謝紊亂引起單鈉尿酸鹽堆積的關(guān)節(jié)及軟組織炎癥性、晶體相關(guān)性疾病[1-2]。病情嚴(yán)重者可發(fā)展成急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、高尿酸血癥、并發(fā)腎臟疾病和心血管疾病[3]。研究顯示，痛風(fēng)在男性群體中更易發(fā)病，全球約有1%～2% 的成年人患有痛風(fēng)[4]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎(Acute gouty arthritis，AGA)臨床表現(xiàn)為尿酸鹽結(jié)晶堆積和高尿酸血癥，多為驟然發(fā)作的關(guān)節(jié)腫脹、劇烈疼痛和局部皮溫升高，常見病發(fā)于第一跖趾關(guān)節(jié)，其次是足背和踝、膝、指間及腕關(guān)節(jié)等[5-6]。流行病學(xué)資料顯示，我國AGA發(fā)病率為1%～3%，患者多由于飲食方式不當(dāng)，使得SUA增多，尿酸鹽結(jié)晶堆積于關(guān)節(jié)而引起炎癥反應(yīng)[7]。AGA多為急性發(fā)病，伴有劇痛，嚴(yán)重者甚至腎功能損傷、致殘、死亡[8]。中醫(yī)認(rèn)為，AGA 歸“痹證”范疇，濕熱蘊(yùn)毒，痰濁不清，筋閉難散而發(fā)病[9]。濕熱蘊(yùn)結(jié)型為其最常見的證型，病機(jī)為濕熱蘊(yùn)結(jié)、痹阻脈絡(luò)。目前大多數(shù)治療AGA的藥物都效果不佳，且易復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)較多。《丹溪心法》卷四記載，四妙散主治痛風(fēng)，含黃柏、蒼術(shù)、牛膝、薏苡仁，治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA有消腫泄毒、清瘀祛濕的功效[10]。因此，本研究采用四妙散加減治療，觀察對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA患者T細(xì)胞亞群、血液流變學(xué)及炎性標(biāo)志物水平的影響情況，探討其治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA的作用機(jī)制，為濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1.1 一般資料 選取濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA患者104例，其中男50例，女54例；
年齡39～70歲，平均(52.93±5.95)歲；
病程6～90個(gè)月，平均(45.30±17.75)個(gè)月；
發(fā)作時(shí)間0.49～5.11 d，平均(2.49±0.97)d。根據(jù)治療方法不同分為塞來昔布組49例和四妙散組55例。四妙散組男26例，女29例；
年齡39～70歲，平均(53.25±6.01)歲；
病程7～90個(gè)月，平均(46.24±18.20)個(gè)月；
發(fā)作時(shí)間0.49～5.11 d，平均(2.54±1.02)d。塞來昔布組男24例，女25例；
年齡39～68歲，平均(52.58±5.98)歲；
病程6～81個(gè)月，平均(44.24±17.56)個(gè)月;發(fā)作時(shí)間0.62～4.71 d，平均(2.43±0.92)d。兩組患者一般資料比較，具有可比性(P>0.05)。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)符合《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》[11]中有關(guān)AGA的描述。②中醫(yī)符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[12]中痛風(fēng)及“濕熱蘊(yùn)結(jié)證”的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)X線檢查明確軟骨緣臨近關(guān)節(jié)骨質(zhì)有不整齊的穿鑿樣圓形缺損;尿尿酸和血尿酸水平升高，發(fā)作期白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。③急性發(fā)作至入院在7 d內(nèi)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①資料不全，或未按規(guī)定用藥等影響療效者；
②其他骨關(guān)節(jié)性疾病者；
③患重要器官功能嚴(yán)重障礙者；
④合并兩或三項(xiàng)高血壓、糖尿病或冠心病者；

⑤關(guān)節(jié)嚴(yán)重變形，喪失勞動(dòng)能力者；
⑥妊娠期或哺乳期婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 塞來昔布組：口服塞來昔布膠囊(國藥準(zhǔn)字J20140072)，初始劑量200 mg/次，2次/d，3 d后改為1次/d。監(jiān)督患者勿過量運(yùn)動(dòng)，避煙酒和高嘌呤食物，保暖，充足睡眠，增加飲水至>2000 ml/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 四妙散組：在塞來昔布組基礎(chǔ)上，給予四妙散加減方。四妙散加減組方：薏苡仁40 g，土茯苓30 g，蒼術(shù)、地龍、牛膝、赤芍各20 g，知母、黃柏各15 g。水煎服，1劑/d，早晚各1次。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 中醫(yī)癥狀積分：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13-14]對(duì)患者關(guān)節(jié)發(fā)熱、功能障礙、急性紅腫、疼痛、心煩不安、肢體困重、小便短黃、口渴等臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分，0～3分/個(gè)項(xiàng)目，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。

1.3.2 T細(xì)胞亞群：T細(xì)胞亞群水平代表免疫功能強(qiáng)弱。治療前后分別采用美國貝克曼庫爾特Cyto FLEX流式細(xì)胞儀測定CD3+、CD4+、CD8+、CD4/CD8水平。

1.3.3 血尿酸(SUA)：治療前后分別取患者空腹外周靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光儀測定SUA水平。

1.3.4 血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：治療前后分別用 LB-2A PLUS auto血流變分析儀測定患者的紅細(xì)胞沉降率(ESR)、全血黏度、紅細(xì)胞電泳(EEP)、血漿黏度、纖維蛋白原(Fib)水平。

1.3.5 炎性標(biāo)志物：治療前后分別用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中的白介素(IL)-17、IL-6、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)；
免疫比濁法測定超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.3.6 氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前后分別用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清中丙二醛(MDA) 、3-硝基絡(luò)氨酸修飾蛋白(3-NT) 、8-羥基脫氧鳥苷(8-OHdG)水平。

1.3.7 疼痛評(píng)分：治療后，比較兩組患者疼痛評(píng)分，采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)[15-16]進(jìn)行疼痛程度的評(píng)價(jià)，采用一條1～10 cm的游動(dòng)標(biāo)尺，讓患者根據(jù)自身感受給予疼痛程度的評(píng)分，“0 cm”提示為無痛，計(jì)0分，“10 cm”提示為難以忍受的劇痛，計(jì)10分。記錄每位患者的VAS評(píng)分。分值越高為疼痛程度越高。

1.3.8 總不良反應(yīng)發(fā)生情況：統(tǒng)計(jì)比較患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能受損、皮疹、腎功能受損、頭痛、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少等。總不良反應(yīng)發(fā)生率=各不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)和/總例數(shù)×100%。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。臨床控制：表現(xiàn)為患者臨床癥狀體征完全消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，痛風(fēng)結(jié)節(jié)變小，血尿酸正常；
顯效：表現(xiàn)為患者臨床癥狀體征基本消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，痛風(fēng)結(jié)節(jié)有所減退，血尿酸基本正常；
有效：表現(xiàn)為患者臨床癥狀體征基本減輕，關(guān)節(jié)功能基本減輕，痛風(fēng)結(jié)節(jié)無變化，血尿酸明顯下降；
無效：表現(xiàn)為患者臨床癥狀體征無變化甚至加重，關(guān)節(jié)功能、痛風(fēng)結(jié)節(jié)及血尿酸水平無變化甚至加重。治療總有效率=(臨床控制+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗(yàn)；
計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；
P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。四妙散組總有效為92.73%，高于塞來昔布組的77.55%(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 見表2。兩組治療后各中醫(yī)癥狀積分低于治療前(P<0.05)。兩組比較，四妙散組治療后關(guān)節(jié)發(fā)熱、關(guān)節(jié)急性紅腫、口渴、肢體困重、關(guān)節(jié)功能障礙、小便短黃、心煩不安癥狀積分更低(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(分)

2.3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較 見表3。治療前，兩組各T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后各T細(xì)胞亞群指標(biāo)均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；
治療后，四妙散組CD3+、CD8+水平明顯高于塞來昔布組，CD4+、CD4/CD8水平則更低(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)比較

2.4 兩組患者治療前后SUA水平和VAS評(píng)分比較 見表4。治療前，兩組SUA水平和VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后SUA水平和VAS評(píng)分均明顯低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；
治療后，四妙散組SUA水平和VAS評(píng)分比塞來昔布組更低(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后SUA水平和VAS評(píng)分比較

2.5 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較 見表5。治療前，兩組各血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后各血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比治療前更低(P<0.05)；
兩組比較，四妙散組治療后全血黏度、血漿黏度、ESR、EEP、Fib水平更低(P<0.05)。

表5 兩組患者治療前后血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)比較

2.6 兩組患者治療前后炎性標(biāo)志物水平比較 見表6。治療前，兩組各炎性標(biāo)志物水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后各炎性標(biāo)志物均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；
兩組比較，四妙散組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17水平均更低(P<0.05)。

表6 兩組患者治療前后炎性標(biāo)志物水平比較

2.7 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 見表7。治療前，兩組各氧化應(yīng)激指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組治療后各氧化應(yīng)激指標(biāo)更低(P<0.05)；
兩組比較，四妙散組治療后MDA、3-NT、8-OHdG更低(P<0.05)。

表7 兩組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表8。治療后，四妙散組總不良反應(yīng)發(fā)生率比塞來昔布組更低(P<0.05)。

表8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

研究顯示，影響痛風(fēng)發(fā)病的相關(guān)因素包括患者過度飲酒，過度攝入動(dòng)物肝、腎、胰、心、腦等高嘌呤食物以及生活方式不規(guī)律等，均可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)代謝紊亂，SUA水平達(dá)過飽和，單鈉尿酸鹽結(jié)晶堆積，從而增加痛風(fēng)發(fā)病的可能性[15-16]。此外，運(yùn)動(dòng)量過大也是引起痛風(fēng)發(fā)病的原因之一，大量運(yùn)動(dòng)會(huì)使得機(jī)體內(nèi)乳酸水平上升，進(jìn)而引起尿酸代謝紊亂，尿素堆積，從而增加痛風(fēng)發(fā)病的可能性[17]。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓是影響痛風(fēng)發(fā)病的影響因素之一，呈現(xiàn)粥樣硬化的動(dòng)脈，使腎小管缺血氧，乳酸堆積，尿酸代謝的平衡狀態(tài)受損，進(jìn)而增加痛風(fēng)發(fā)病的可能性[18]。高血糖也是影響痛風(fēng)發(fā)病的因素之一，血糖水平升高使得腎小動(dòng)脈血管逐漸狹窄，甚至閉塞，增加微血管病變的嚴(yán)重程度，尿酸堆積，從而誘發(fā)痛風(fēng)。現(xiàn)階段，對(duì)于AGA患者常見的藥物治療方式是給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥或糖皮質(zhì)激素，其中解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥主要使用環(huán)氧合酶(COX) 2 抑制劑，作用機(jī)制是阻滯前列腺素形成，削弱環(huán)氧合酶活性，鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎，常見藥物是依托考昔和塞來昔布，然而藥物不良反應(yīng)較大，且治療效果欠佳[19]。

在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中，AGA歸于“痹癥”范疇，分為濁毒瘀阻型和濕熱蘊(yùn)結(jié)型，由陰虛引起濁液難以排解，內(nèi)在濕熱不降，終致筋絡(luò)瘀蘊(yùn)，熱邪旺而滯留[20]。濕熱邪氣侵入關(guān)節(jié)，致使關(guān)節(jié)腫痛。AGA筋絡(luò)閉塞，濁瘀生積致熱、寒、濕、風(fēng)混集。四妙散加減方中各藥材各盡所長，相得益彰。蒼術(shù)壯脾祛濕，驅(qū)寒泄風(fēng)；
赤芍散瘀活血、止痛涼血；
牛膝通絡(luò)壯骨；
薏苡仁驅(qū)濕清痹、疏瘀祛毒；
土茯苓驅(qū)濕通筋，清濁止痛；
知母、黃柏解毒祛濕、除蒸清熱、瀉火愈瘡；
地龍瀉火疏絡(luò)，共奏疏痹利水、止痛瀉火之功效。西醫(yī)藥理研究顯示，牛膝總皂苷能克制炎性反應(yīng)；
黃柏抗痛風(fēng)；
薏苡仁利尿、解熱鎮(zhèn)痛；
地龍解熱、免疫、鎮(zhèn)痛、抗炎，改善傷口愈合效果[21]。本研究顯示，治療后，四妙散組總有效率明顯優(yōu)于塞來昔布組，且四妙散組患者各癥狀積分均明顯低于塞來昔布組，提示在給予塞來昔布膠囊的基礎(chǔ)上給予四妙散加減治療的臨床療效顯著。四妙散加減方中兼具地龍、土茯苓等舒筋通絡(luò)之用和牛膝藥達(dá)病灶之性，共奏通痹利水、鎮(zhèn)痛瀉火之功效，幫助緩解患者關(guān)節(jié)癥狀。

AGA 與機(jī)體免疫功能紊亂有相關(guān)性，T細(xì)胞亞群能反映機(jī)體免疫功能[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，四妙散組CD3+、CD8+水平明顯高于塞來昔布組，CD4+、CD4/CD8水平則明顯低于塞來昔布組，提示四妙散加減治療能調(diào)控患者免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體的免疫抵御能力。血尿酸原為機(jī)體飽和，但與血漿白蛋白結(jié)合后，含量減少，尿酸鹽結(jié)晶堆積，被轉(zhuǎn)移至關(guān)節(jié)液處，增加AGA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。AGA患者無菌炎癥使Fib增加，血小板、血細(xì)胞聚集，進(jìn)而緩解紅細(xì)胞變形[23-24]。本研究結(jié)果顯示，治療后，四妙散組SUA、全血黏度、血漿黏度、ESR、EEP、Fib水平均明顯低于塞來昔布組，提示四妙散加減治療能改善血尿酸和血液流動(dòng)學(xué)指標(biāo)水平。可能原因是四妙散加減方以利水、疏筋、瀉火之功效降低AGA患者的血漿黏度，調(diào)控血壓系統(tǒng)，進(jìn)而改善血液流變學(xué)。研究顯示，炎性反應(yīng)是關(guān)節(jié)損害的結(jié)局之一，形成趨化因子、炎性標(biāo)志物和酶等催化內(nèi)環(huán)境，導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)更易受損。TNF-α是一種促炎性介質(zhì)，屬于炎癥網(wǎng)鏈的一級(jí)細(xì)胞因子，由于尿酸鹽結(jié)晶堆積，誘導(dǎo)其他炎性因子表達(dá)，上調(diào)黏附因子表達(dá)，相互影響加重關(guān)節(jié)損傷[25]。hs-CRP屬于炎癥反應(yīng)、炎性強(qiáng)度和治療效果的重要判斷指標(biāo)，其含量會(huì)隨著炎性或損傷程度增加而迅速增加[26]。IL-1β是AGA發(fā)病的驅(qū)動(dòng)因素之一，與炎癥程度相關(guān)。炎癥反應(yīng)產(chǎn)生的尿酸鹽晶體使得血液和關(guān)節(jié)液中吞噬細(xì)胞和單核細(xì)胞釋放大量的IL-1，致使 IL-1β含量隨之增加。IL-6在T淋巴細(xì)胞或單核巨噬細(xì)胞中合成釋放，不僅含量隨炎癥程度而增加，而且參與到整個(gè)關(guān)節(jié)病理變化過程，通過刺激免疫細(xì)胞增殖、分化來調(diào)控相關(guān)功能。IL-8由單核巨噬細(xì)胞分泌，炎細(xì)胞轉(zhuǎn)移、集聚成局部炎性反應(yīng)，直接破壞其浸潤組織，進(jìn)而破壞骨質(zhì)。IL-17由淋巴組織、T細(xì)胞和Th17細(xì)胞分泌，針對(duì)多種變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)揮破壞Th1/Th2細(xì)胞因子的平衡狀態(tài)的作用[27]。本研究結(jié)果顯示，治療后，四妙散組hs-CRP、TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17水平均明顯低于塞來昔布組，提示四妙散加減治療能抑制各炎性標(biāo)志物的表達(dá)，減輕炎性反應(yīng)所致的關(guān)節(jié)損傷，促進(jìn)患者康復(fù)。氧化應(yīng)激是炎性反應(yīng)進(jìn)程中的重要結(jié)局，能夠被炎性因子刺激而增加活性，從而加重關(guān)節(jié)細(xì)胞損傷。MDA、3-NT和8-OHdG是反映機(jī)體氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后，四妙散組MDA、3-NT、8-OHdG水平均明顯低于塞來昔布組，提示四妙散加減方治療可有效降低濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA患者的氧化應(yīng)激水平。此外，本研究結(jié)果顯示，四妙散組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯優(yōu)于塞來昔布組，其中胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝功能受損、腎功能受損和白細(xì)胞減少病例數(shù)四妙散組均低于塞來昔布組，提示四妙散加減治療可有效減輕濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA患者的總不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)于胃腸道反應(yīng)、皮疹、肝功能受損、腎功能受損和白細(xì)胞減少均有所改善。

綜上所述，四妙散加減治療對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA患者有明顯療效，不僅可緩解患者的臨床癥狀，調(diào)控反映免疫功能的T細(xì)胞亞群指標(biāo)，改善血尿酸和血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)水平，調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥因子表達(dá)水平，減輕炎性反應(yīng)，抑制氧化應(yīng)激表達(dá)，降低疼痛程度和總不良反應(yīng)發(fā)生率，但降低SUA水平、調(diào)控炎性標(biāo)志物和抑制氧化應(yīng)激表達(dá)的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究確證。總之，四妙散加減治療濕熱蘊(yùn)結(jié)型AGA患者療效顯著，安全性較高。

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