彭雨坪 孫兵 鄒東波 魏坤 楊雨婷 馬原*
聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）是一種半結晶型線性多環芳香族熱塑性塑料，具有優異的機械性能、耐降解性、體內良好的生物相容性，成為了金屬和陶瓷等骨科植入物的替代品。其彈性模量與人骨的彈性模量相當，可以有效緩解手術部位的應力遮擋問題，降低骨質疏松的風險[1]。目前，PEEK材料的椎間融合器及人工關節已作為骨科植入材料廣泛被應用。同時采用3D打印的PEEK顱骨修補材料能與缺損部位完美契合，且術后組織相容性良好、并發癥少[2]。由于PEEK是一種生物惰性材料，化學性質穩定，植入體內后骨整合率較低，容易與周圍骨組織形成纖維包裹，從而導致植入體松動[1]。目前常見提高PEEK生物活性的方法主要有表面改性及制備復合物材料。為進一步改善PEEK 的生物活性，使其具有更好的成骨特性成為當前學者研究的熱點。本文主要總結和歸納了近年來能提高PEEK 骨整合性的材料及方法，旨在為研究者提供一定的參考。
化學物質改性主要是在PEEK 表面通過物理、化學方式，將各種具有生物活性的成骨性材料沉積在PEEK 表面或制備復合材料的形式。一些生物陶瓷、金屬及生物因子，因具有良好的生物相容性，且在體外和體內具有良好的骨整合性，而廣泛作為生物活性材料來提高骨整合性。
1.1 生物陶瓷
1.1.1 羥基磷灰石
羥基磷灰石（hydroxyapatite，HA）是骨的主要無機成分，是一種具有良好骨傳導性的碳酸鈣材料，在體內不僅能增強細胞的黏附性，而且能與周圍骨組織結合，是一種重要的骨科植入材料。研究發現經HA 表面涂層處理的人工關節植入體內后，周圍骨組織能很快直接沉積在HA 表面，并與HA 中的鈣、磷離子形成化學鍵，結合緊密，中間無纖維膜[3]。由于HA 與天然的骨結合緊密，研究者在PEEK 植入物上涂層HA，通過更好的骨結合來改善成骨。Johansson 等[4]采用納米羥基磷灰石對PEEK 進行修飾，在體內動物實驗觀察到納米羥基磷灰石涂層種植體有更多的骨—種植體接觸和更大的骨面積，顯示出更好的骨整合性。Lee等[5]采用冷噴涂法在PEEK基底上形成一層厚厚的HA。在體外實驗中觀察到羥基磷灰石涂層的PEEK 植入物上的人骨髓間充質干細胞的堿性磷酸酶活性、鈣產生量及骨鈣素產量均高于純PEEK 組；
進一步體內動物研究表明HAPEEK 復合種植體顯示具有良好的生物相容性和骨整合能力。Ma 等[6]采用復合注射成型技術制備的HA/PEEK 生物復合材料，具有良好的拉伸性能和彈性模量。且體內外實驗表明與純PEEK相比均體現了較好的成骨活性。HA良好的生物相容性及成骨誘導性，使得經HA修飾過的PEEK種植體的骨—種植體接觸良好，在體內表現出更好的生物活性和骨整合性。
1.1.2 氮化硅
氮化硅（Si3N4）是一種人工合成的非氧化物生物陶瓷，具有良好的生物相容性和良好的成骨活性，其生物材料已被開發應用于脊柱融合器和牙齒修復。在體內，Si和N 的存在可以刺激祖細胞分化，促進成骨活性，最終加速新骨形成[7]。Dai 等[8]采用懸浮法和熔融粘結法在PEEK 表面制備了氮化硅涂層，改性后的PEEK 表面粗糙度、抗壓強度和吸水率均有所提高。實驗表明經氮化硅改性后的PEEK材料對MC3T3-E1細胞的黏附、增殖、分化及成骨相關基因的表達均有明顯的促進作用。同時不僅在體內促進血管形成，還能促進成骨和骨整合。
1.1.3 磷酸鎂
鎂離子（Mg2+）是動物體內含量豐富的離子，大部分存在于人體的牙齒和骨骼中。Mg2+參與多種細胞過程，如Na+和Ca2+離子通道的調節，細胞黏附、生長和增殖，以及骨代謝等。Sikder等[9]通過熔融共混技術成功制備具有生物活性無定形磷酸鎂-聚醚醚酮（AMP-PEEK）復合材料。AMP的加入增強了PEEK的生物活性，顯著增加成骨前細胞的黏附和增殖，并且AMP-PEEK植入物骨整合增強，植入物周圍的新骨形成顯著增加。Ren 等[10]利用微波能量在聚醚醚酮表面形成骨可積非晶態磷酸鎂（AMP）涂層，在模擬體液（simulated body fluid，SBF）中誘導了大量的類骨磷灰石涂層。并且在AMP涂層的PEEK樣品上培養的細胞中骨鈣素的高水平表達，表明AMP涂層可以促進新骨形成，從而促進骨整合。
1.1.4 石墨烯
石墨烯可以促進人骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化，同時具有良好的抗菌性能，在生物醫學領域具有廣闊的應用前景[11]。Yan 等[12]通過化學氣相沉積法，將石墨烯沉積在碳纖維增強的聚醚醚酮（CFR-PEEK）表面。體外通過細胞計數和成骨細胞特異性蛋白的分析，對大鼠骨髓基質細胞在支架上的增殖和分化進行定量檢測，結果表明石墨烯修飾的PEEK 顯著促進了骨髓基質細胞的增殖，并加速了成骨細胞系的誘導分化。
1.2 金屬及氧化物
1.2.1 鈦
鈦（Ti）是一種稀有金屬，因其耐腐蝕、耐熱性能好、無毒、可塑性較好的優點，在臨床上廣泛作為植入物植入體內。鈦合金在體內外可以促進成骨細胞的分化及骨形成蛋白形成，表現出良好的成骨特性[13]。Cheng 等[14]利用等離子噴涂法將粗糙、多孔的鈦結合到聚醚醚酮的材料表面。Ti-PEEK 表面的成骨細胞樣細胞早期的骨形成活性增加。同時在體內動物模型中，Ti-PEEK植入物在12周和24周時新骨形成、骨質貼合和拔出強度顯著增加。二氧化鈦（TiO2）表面在潮濕環境中能夠產生帶負電荷的—OH?基團，然后與鈣離子和磷酸三氫鉀結合形成類骨磷灰石，誘導成骨細胞附著和生長[15]。Tsou 等[16]采用電弧離子鍍法，在聚醚醚酮基體上制備出與成骨細胞高度相容的二氧化鈦（TiO2）涂層。將二氧化鈦涂層聚醚醚酮（TiO2/PEEK）植入新西蘭大白兔股骨內。結果顯示在兔體內長時間植入后，TiO2/PEEK種植體新生骨形成更明顯，骨/種植體界面的剪切強度隨種植時間的延長而增加。
1.2.2 鋯
鋯（Zr）是一種無毒、無致癌性金屬，容易與氧氣結合，其金屬氧化物氧化鋯（ZrO2）具有良好的生物相容性，目前已廣泛應用于牙科、骨修復等領域。研究發現納米ZrO2和ZrO2薄膜/涂層能夠增強骨髓間充質干細胞和成骨細胞的黏附、增殖和礦化反應，證實了ZrO2具有良好的生物活性和細胞相容性[17]。Li 等[18]采用等離子體浸沒離子注入技術，將鋯離子注入碳纖維增強聚醚醚酮中。力學測試表明，植入后其納米硬度、彈性模量和彈性阻力均有所提高。體外細胞實驗表明處理后的樣品可顯著增強大鼠骨髓間充質干細胞的黏附、鋪展和增殖，同時堿性磷酸酶活性、膠原分泌和細胞外基質礦化也明顯增加。
1.2.3 鋅
鋅（Zn）是人體內微量元素之一，可通過促進細胞增殖、分化和骨相關基因的表達來促進成骨行為和刺激骨形成[19]。Deng等[20]采用Ag/ZnO共修飾磺化的PEEK，并研究證實經Ag/ZnO共修飾磺化PEEK材料具有更好的生物相容性及促進成骨分化和成熟。Lu等[21]采用雙鋅氧等離子體浸沒離子注入技術對碳纖維增強的聚醚醚酮進行改性。在體外細胞黏附、活性測定和實時定量PCR分析顯示，小鼠成骨細胞（MC3T3-E1）和大鼠骨髓間充質干細胞在材料表面的黏附、增殖和成骨分化增強。
1.2.4 鉭
鉭（Ta）是一種具有良好生物相容性的金屬，同時具有優異的強度和防腐性能。Lu等[22]采用等離子體浸沒離子注入技術將鉭離子注入PEEK，在表面形成Ta2O5納米粒子。納米壓痕顯示Ta離子注入PEEK的表面彈性模量更接近人類皮質骨的彈性模量。研究證實大鼠骨髓間充質干細胞在鉭修飾的PEEK 上黏附、增殖和成骨分化增強。同時植入動物體內后明顯改善了骨整合性。
1.3 生物因子
1.3.1 抗菌肽
抗菌肽（antimicrobial peptides）是一類具有抗菌活性的堿性多肽物質，具有廣譜的抗菌活性，其中KR-12是最短的且具有抗菌活性的抗菌肽。研究發現KR-12可以通過BMP/Smad信號轉導方式促進人骨髓基質細胞成骨分化[23]。Meng 等[24]在聚多巴胺（polydopamine，PDA）的輔助下，將抗菌肽KR-12 固定在PEEK 種植體表面。經KR-12 修飾的PEEK 的骨髓間充質干細胞具有更好的黏附、增殖和成骨分化能力。此外，Micro-CT 掃描和組織學分析表明，KR-12涂層促進了大鼠股骨體內的骨整合。
1.3.2 骨形成蛋白
骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）是一種存在于骨基質中的小分子量酸性多肽類物質，具有無排斥反應和較強的誘導成骨作用。Guillot 等[25]在PEEK 表面涂層骨形態發生蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2），在體內兔股骨髁實驗研究表明，涂層后的PEEK表現出良好的成骨特性。Sun 等[26]采用冷凍干燥技術將BMP-2固定在磺化聚醚醚酮（SPEK）上。并證實了BMP-2固定化樣品明顯增強了大鼠骨髓間充質干細胞（rBMSCs）的黏附和鋪展能力。同時膠原分泌、細胞外基質礦化和堿性磷酸酶活性也得到改善，BMP-2 促進了rBMSCs 的成骨分化。
1.3.3 氨基
氨基（Amino，—NH2）因具有化學反應活性和表面帶正電荷而被廣泛應用于生物化學中，它能使蛋白質和其他生物分子在水環境中發生共價偶聯，經氨基修飾后的材料具有良好的成骨性能。Yu等[27]對碳纖維增強的聚醚醚酮行表面氨基修飾，顯著提高了材料的親水性。體外細胞黏附、增殖、堿性磷酸酶活性、細胞外基質礦化、熒光定量PCR 分析和ELISA 分析表明，氨基修飾的PEEK 表面MG-63細胞的黏附、增殖和成骨分化能力均顯著提高。
表面物理修飾是通過模仿骨的層次結構來提高植入物生物學性能的另一種直接而重要的途徑。通過改變材料表面的物理性質，不僅能保護材料本身的力學性能，而且能有效提高生物活性。表面物理修飾改變了材料的表面形貌，改善植入物與骨接觸及周圍組織的相互作用，使材料整體原有性能保持不變，進而提高了材料的成骨活性。
2.1 表面粗糙度
改變材料的表面粗糙度是常用的一種改性方法，它在不引入其他任何物質的同時提高了材料表面的生物活性，保護了材料原有的特性。粗糙度的改變主要通過增大材料表面與周圍組織的接觸面積，使材料的親水性增加，有利于細胞的黏附和增殖。Deng等[28]通過表面粗糙化成功地制備了表面粗糙度可變的碳纖維增強聚醚醚酮-納米羥基磷灰石三元復合材料（PEEK/n-HA/CF）。隨著復合材料表面粗糙度的增加，材料表面的親水性和表面鈣離子含量顯著提高。細胞培養實驗顯示細胞增殖率和細胞成骨分化程度與表面粗糙度大小呈正相關。表面粗糙度適中的復合材料顯著增加了細胞的附著、增殖，促進了堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性的產生和鈣結節的形成。同時表面粗糙度中的種植體在動物體內表現出顯著的生物活性和骨整合性。
2.2 調整空隙率
骨植入材料為模仿人骨的結構引入多孔結構。多孔結構可以為新生骨組織的生長和營養、氧氣和廢物的運輸提供空間。Li 等[29]通過磺化和硝化反應在PEEK 表面形成了直徑為200 ～300 nm的不規則單層納米孔。研究表明，經處理后的PEEK成骨特性明顯提高。Feng等[30]采用熔融沉積法制備不同孔徑的全孔PEEK支架，證實了孔徑在450 μm時最有利于細胞黏附、增殖和成骨分化。Cai等[31]在PEEK基體中引入介孔透輝石（MD），采用冷壓燒結和鹽析的方法制備了孔大尺寸為300 ～400 μm 的介孔聚醚醚酮/MD（PM）復合材料。結果表明隨著MD含量的增加，多孔PM復合材料的壓縮強度、孔隙率和吸水率均顯著提高。體外細胞實驗表明改性后的材料能顯著促進MC3T3-E1 細胞的黏附、增殖和成骨分化。且隨MD 含量的增加復合材料的體內成骨性能隨著增強。
2.3 采用納米結構
納米結構包括納米孔、納米管、納米坑、納米球、納米棒、納米顆粒等，納米結構在細胞行為的改變中起著重要的作用。與光滑的種植體相比，微/納米結構植入物更有利于細胞的早期固定，增強了成骨細胞的附著和分化。Ouyang等[32]在PEEK表面構建納米結構。并研究表明納米結構表面的細胞黏附、膠原分泌和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）沉積均得到增強。Zhao等[33]制備PEEK表面三維多孔納米網絡。由于多孔結構的影響，在體內外均表現出顯著的生物活性、細胞相容性、骨整合和骨—種植體結合強度。
PEEK 是一種特種高分子材料，具有優異的化學特性及良好的生物相容性，其相關產品已經廣泛的應用臨床。因生物活性較差、化學性質穩定，PEEK 材料作為骨植入材料時，很難促進及誘導周圍骨細胞的增殖與分化，從而出現骨不整合而導致植入后出現松動，最終導致植入材料取出。提高PEEK 材料表面的成骨活性成為當前研究的熱點問題。雖然現在已經通過各種改性技術在一定程度上提高了骨整合性，但大多數還停留在體外實驗或體內動物實驗上，將各種改性方式后的復合材料應用于臨床還需要進一步的研究。在提高PEEK成骨特性方面，保證PEEK材料原有特性的同時引入無毒、穩定性可靠且具有成骨特性的材料成為今后研究的熱點。同時需要對現在已發現的改性方法及材料進一步研究，有望在不久的將來應用于臨床。
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