朱 雙 湯 帥 丁 剛
濰坊醫學院口腔醫學院，山東濰坊 261053
口腔菌群，即口腔中的所有微生物群體，包括細菌、真菌、病毒等，以細菌為主，基于16S rRNA 的基因技術發現口腔菌群中的微生物數量約為700 多種，在物種多樣性和復雜性方面僅次于胃腸道微生物群，是人體第二大微生物群[1]。研究顯示，健康個體的口腔菌群在種類、數量、功能上保持動態平衡，其可阻止外源性致病菌的入侵，發揮著生理性屏障的作用。現代的不良生活方式，如吸煙、飲食不均衡、口腔衛生不良等，能促使這種平衡被破壞，不僅可以引起牙周炎、齲病等口腔疾病，當菌群及其代謝物進入血液循環系統，還能引起全身系統性疾病或退行性改變，包括糖尿病、心血管疾病等。因此，口腔菌群能夠實時反映人類健康和疾病狀況，對疾病風險預警和療效預測具有重要價值。本文就口腔菌群與其所致的口腔疾病、全身系統性疾病的研究進展進行綜述。
1.1 口腔菌群與牙周炎
牙周炎是一種慢性感染性疾病，以慢性牙周炎為主，影響全球20%～50%的人，其不可逆轉地影響牙齒支持組織，對口腔健康造成不可挽回的損害[2]。當口腔菌群平衡被打破時，細菌觸發免疫炎癥反應，引起牙槽骨喪失，最終導致牙齒松動、脫落。近年來，基于高通量測序的基因組學研究發現，鏈球菌屬在健康牙周組織占據主導地位，然而慢性牙周炎是由共生菌群的細菌組合而不是單一的特定病原體引起的，其優勢菌包括牙齦卟啉單胞菌、齒垢密螺旋體和福賽斯坦納菌等革蘭氏陰性專性厭氧菌[3]。口腔菌群的平衡被破壞，致病菌及其產物誘導機體產生免疫炎癥反應，導致組織水腫、滲出增加，逐步破壞牙周組織，牙周炎造成的組織破壞大部分是通過單核細胞、淋巴細胞、成纖維細胞等宿主細胞的活化而產生的結果。其中，齒垢密螺旋體和福賽斯坦納菌是很強的細菌硫化氫產生菌，細菌硫化氫是由牙周炎相關復合物的各種細菌菌株降解氨基酸L-半胱氨酸或谷胱甘肽形成的一種揮發性硫化合物，能夠誘導單核細胞分泌促炎性細胞因子白細胞介素（interleukin，IL）-1β 和IL-18，并促使人牙齦成纖維細胞凋亡[4]。牙周炎致病菌如牙齦卟啉單胞菌產生的脂多糖可以刺激各種分解代謝細胞因子和炎癥介質的產生，如花生四烯酸代謝物：前列腺素E2。通過級聯反應，這些細胞因子和炎癥介質促進基質金屬蛋白酶等蛋白水解酶的釋放，從而破壞細胞外基質和牙槽骨，進而引起牙槽骨吸收，破壞牙周組織。
傳統觀念認為，牙周炎與特定的革蘭氏陰性厭氧菌密切相關。現代分子生物學方法擴大了牙周病原體的名單，包括在嚴重牙周炎的口腔菌群中發現了真細菌屬、微小細小單胞菌和絲狀菌[5]，還包括一組異質性革蘭氏陽性、非孢子形成的厭氧菌，其中E.saphenum和E.brachy 是牙周病的重要毒力因子醋酸酯和丁酸鹽的重要生產者，并被確認為與牙周病相關的病原體[6]。Bartnicka 等[7]建立宿主-生物膜相互作用的模型和采用小鼠模型，發現白色念珠菌保護牙周致病菌牙齦卟啉單胞菌不被宿主免疫系統識別，并促進牙齦組織的細菌感染。
1.2 口腔菌群與齲病
齲病是發生在牙體硬組織的一種嚴重威脅人類健康的慢性口腔疾病，不僅可以造成牙齒疼痛等口腔局部癥狀，還可以加重或誘發全身性疾病。齲病是多種細菌在特殊的微生態環境下共同作用的結果，目前認為致齲菌主要有鏈球菌屬、乳桿菌屬、放線菌屬等。近幾年來，隨著齲病“核心微生物組”的概念提出，為齲病的病因學研究提供了新的方向。
與齲齒有關的主要細菌是變形鏈球菌，其是一種革蘭氏陽性兼厭氧酸性產酸微生物，能夠合成葡聚糖的胞外聚合物，這是該菌株毒力的關鍵特征[8]，能夠產生酸并在酸性環境中生存，最終導致牙釉質和牙本質中羥基磷灰石的溶解。最近的研究認為，口腔菌群中的真菌白色念珠菌通過與變形鏈球菌的相互作用，具有潛在致齲作用[9]。口腔中白色念珠菌和鏈球菌之間的相互作用被認為是協同的，白色念珠菌在糖代謝和環境酸化中發揮了積極作用，鏈球菌為白色念珠菌提供了生長所需的碳源，隨后導致氧氣水平下降，從而對鏈球菌創造了更有利的環境[10]。
口腔菌群在牙齒表面誘導形成具有復雜微生物組結構的生物膜，當人體過多地攝入高碳水化合物、特別是蔗糖的時候，導致酸的產生增加從而大大降低口腔的pH 值。在低pH 條件下，致齲細菌進一步有效生長，并在生物膜中占據主導地位。碳水化合物發酵產生的代謝物是弱酸（乳酸、甲酸、乙酸和丙酸），這些酸的存在使pH 值進一步下降到臨界值（5.0～5.5），導致牙釉質中羥基磷灰石晶體的脫礦，隨著時間的推移，導致齲病發生。
1.3 口腔菌群與復發性口腔潰瘍
復發性口腔潰瘍是一種常見的口腔黏膜疾病，病情反復發作，影響到5%～20%的人群，表現為局部黏膜的炎癥反應，其發病機制較為復雜，如細菌感染、微量元素缺乏、精神緊張及機體免疫力下降都可能成為其誘發因素。近來研究表明，口腔菌群的失調與口腔潰瘍的發生有著密切的聯系，鏈球菌、韋榮氏菌和奈瑟氏菌是口腔內常見的3 種菌群，當鏈球菌、韋榮氏菌的含量減少時口腔菌群的生態平衡被打破，導致復發性口腔潰瘍的發生[11]。此外，口腔菌群還可以用來指示復發性口腔潰瘍患者的不同疾病程度。例如，活動性潰瘍以馬拉色氏霉菌為主，與鏈球菌和嗜血桿菌呈負相關，與卟啉單胞菌呈正相關，月形單胞菌與潰瘍恢復密切相關[12]。
1.4 口腔菌群與口腔癌
口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）被認為是世界上第八大常見癌癥，占所有口腔腫瘤的90%以上，主要發生在舌、口底及牙齦等口腔黏膜。其5 年生存率僅為50%，主要病因包括吸煙、咀嚼檳榔等不良生活習慣和口腔不良修復體等。口腔菌群失調也是OSCC 的主要病因之一。在OSCC 的環境中，某些細菌的數量會有改變。Zhang 等[13]通過對OSCC 患者的頰黏膜菌落與同一患者的正常對側樣本比較，發現OSCC 組織樣本鏈球菌、絨毛膜菌和羅氏菌的豐度顯著減少，而梭桿菌、卟啉單胞菌顯著增加。這些差異使一些微生物物種可以作為標志物用于口腔腫瘤的早期檢測，并且在OSCC 中發現的特異性細菌也可能為預防疾病提供新的策略。除了細菌外，部分真菌和病毒也在口腔癌中發揮作用。例如，人類乳頭瘤病毒16 型在OSCC 中表達增多，能促進口腔癌細胞侵襲性；
OSCC 活組織檢查中發現真菌菌群中白色念珠菌的比例過高[14]。口腔菌群在口腔腫瘤發病機制中的作用尚未完全明確，深入了解口腔菌群與腫瘤之間的相互作用機制，將有助于后續新的靶向藥物的設計，對OSCC 患者的診斷、治療及預后具有重要的指導意義。
2.1 口腔菌群與糖尿病
糖尿病是一種以血糖升高及多種代謝紊亂為特征的內分泌疾病，包括1 型糖尿病和2 型糖尿病，其中2 型糖尿病在臨床上多見，占總病例的90%。人們的不良生活習慣和飲食習慣，如長期攝入高熱量、高蛋白的食物和運動減少，導致糖尿病的全球發病率不斷升高，目前全球約有5.37 億糖尿病患者，預計到2045年將達到7.84 億，給人類健康帶來嚴重影響[15]。2 型糖尿病患者的口腔唾液和齦上菌斑的菌群與健康人相比存在差異性，并且隨著口腔微環境的改變，菌群的組成呈現更顯著的差異[16]。牙周病是糖尿病的并發癥之一，最近一項薈萃分析證實牙周炎與糖尿病之間存在雙向關系，即兩者之間相互影響[17]。糖尿病患者牙周病的患病風險增加了3～4 倍，未受控制的糖尿病患者牙周病的嚴重程度要高得多[18]。牙周病對糖尿病患者血糖控制不利，并促進糖尿病并發癥的發生。口腔菌群中的牙齦卟啉單胞菌產生的炎癥因子脂多糖已被證明可誘導促炎因子瘦素和抵抗素、IL-6、單核細胞趨化蛋白1 的分泌，并能促進氧化應激，共同參與肥胖和胰島素抵抗。Gao 等[19]從公開數據庫中的5 項研究中收集了470 個樣本，對其綜合分析得出2 型糖尿病患者中放線桿菌的數量顯著增加，但發病機制還需進一步臨床研究。
2.2 口腔菌群與心血管疾病
心血管疾病是指發生在心臟和血管的循環系統疾病，其發生的病理生理學核心是動脈粥樣硬化。流行病學調查表明，牙周病是動脈粥樣硬化發生和進展的危險因素[20]。某些慢性口腔感染或者亞臨床口腔炎癥可以觸發血管內膜的致病菌改變，導致脂質沉積，進而形成動脈粥樣硬化。有研究表明，在人的動脈粥樣硬化斑塊中發現牙齦卟啉單胞菌等口腔細菌的存在，其與血管內皮細胞相互作用，誘導細胞增殖，損傷內皮細胞的血管舒縮功能，可明顯促進動脈粥樣硬化的進展和心血管疾病的風險[21]。牙周炎齦下菌斑中常見的致病菌具核梭桿菌可引起脂質代謝紊亂，激活促炎因子，使炎癥反應增強，從而導致動脈粥樣斑塊的形成[22]。一項觀察性研究發現，牙周病患者發生動脈粥樣硬化性心血管疾病的風險更高[23]。此外，牙周治療降低了C 反應蛋白和IL 等炎癥標志物，可降低心血管疾病的風險。鑒于口腔菌群在動脈粥樣硬化性心血管疾病和心力衰竭的發病中發揮作用，通過規范刷牙等口腔衛生措施和定期進行牙周治療，降低了心血管事件發生的風險，從而達到預防心血管疾病的目的[24]。
2.3 口腔菌群與阿爾茨海默病
阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種神經退行性疾病，其會引起漸進和不可逆的記憶功能、執行功能和語言功能喪失，最終導致癡呆和死亡[25]。血管損傷、氧化應激和神經炎癥在AD 發病機制中的作用已被確認。大量研究表明，AD 與口腔菌群也明顯相關。Costa 等[26]的一項臨床前研究表明，牙齦卟啉單胞菌感染或給予脂多糖可促進炎癥因子腫瘤壞死因子-α、IL-6 和IL-1β 的產生，增加淀粉樣蛋白β的產生，激活補體系統，引起炎癥、腦組織退化和認知障礙，這些特征與AD 的損傷特征一致。口腔細菌引起AD 的另一種機制是細菌易位，革蘭氏陰性口腔細菌及其毒力因子脂多糖也可通過血腦屏障進入大腦，在患有AD 的動物和人類的大腦中可以檢測到牙齦卟啉單胞菌[27]。此外，AD 患者口腔細菌多樣性降低，莫拉克氏菌、纖毛菌豐度增加，羅氏菌的豐度顯著降低[28]。患有AD 的人很難保持良好的口腔衛生或定期口腔檢查，這進一步增加了口腔疾病的發生和口腔菌群失調的風險。
2.4 口腔菌群與類風濕性關節炎
類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關節慢性炎癥為特征的自身免疫性疾病，主要發生在40～60 歲的女性，其全球發病率為0.5%～1.0%，在中國為0.32%～0.38%[29]。近年來，口腔菌群在RA 發生及發展中的作用已被證實。口腔菌群主要通過兩種生物學途徑參與RA 的發生和發展[30]。首先，口腔細菌產生的促炎細胞因子分泌入血液，促進關節炎癥的加重。其次，牙齦卟啉單胞菌是目前發現的唯一能產生肽酰基精氨酸脫亞氨基酶的微生物[31]，這種酶可以對某些肽進行瓜氨酸化，產生抗瓜氨酸化蛋白抗體（anti-citrullinated protein antibodies，ACPA），該抗體能識別宿主的瓜氨酸肽，并促進RA 的啟動。ACPA 檢測陽性也被認為是RA 的早期特異性的診斷指標[32]。另有研究表明，伴放線桿菌也能夠通過其產生的白細胞毒素調節中性粒細胞中瓜氨酸酶的活性并生成瓜氨酸化自身抗原，從而產生ACPA[33]。與健康人群比較，RA 患者更容易發生慢性牙周炎，而且患中重度牙周炎的比例明顯更高[34]。
口腔菌群形成了一個高度多樣化的生態系統，參與代謝、生理和免疫等多種功能。菌群之間、菌群與宿主之間都建立了復雜的共生關系，口腔內的菌群一旦建立，就會與宿主共同進化，并通過菌群與宿主的雙向作用進行調節。口腔菌群與宿主之間形成的穩態，有助于宿主黏膜的分化和成熟、宿主免疫系統的功能，以及防止外來的和潛在的有害微生物的入侵和生長。所以，口腔菌群在維持口腔和全身健康方面起著重要的作用。
口腔菌群作為人體微生物群的重要組成部分，具有系統性和特異性。但其研究仍處于起步階段，今后的研究方向應進一步聚焦和凝練，主要集中在以下兩個方面：①隨著醫學領域和研究領域越來越重視精準醫療，口腔菌群介導的治療有望走在醫療創新的前沿。基于口腔菌群，尋求更多的生物標志物，改進治療措施，改善口腔疾病及部分全身疾病的預后是未來臨床研究和工作的重點。②口腔黏膜表面的菌群定植從出生時開始，通過分娩期間的母體傳播、父母接觸、飲食和同齡人的水平傳播等多種途徑引入。口腔菌群隨著嬰兒乳牙的萌出和兒童恒牙列的建立而不斷發展，演變為復雜多樣的微生物群。健康口腔微生物組的建立可能會影響兒童口腔和全身疾病的進展。因此兒童口腔菌群的研究有望成為精準醫學和個性化醫學的重要內容。
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