肖仁哲,王寧,劉謙,劉玉林
結直腸癌(colorectal cancer,CRC)是最常見的惡性腫瘤之一,2020年的全球發病率及病死率均位于第3位[1]。肝臟是CRC最常見的轉移部位,約15%～25%的CRC患者在初診時即伴有肝轉移(colorectal cancer liver metastases,CRCLM)[2]。盡管手術切除是CRCLM的重要治療手段,適用于原發灶可以或已經切除、肝轉移灶可切除且能保留足夠的肝功能、全身狀況良好且無肝外轉移的患者[3],但仍有部分患者不符合手術條件。新輔助化療聯合靶向治療為腫瘤縮小帶來了新的希望,可將無法切除的轉移轉化為可切除。基于腫瘤大小的實體瘤療效評價標準(response eva-luation criteriain solid tumors,RECIST)是目前應用最廣泛的評估實體腫瘤治療效果的標準,該標準中通常選擇直徑最大的病灶作為靶病灶,而且每個器官中最多只能選擇兩個病灶;此外,從基線測量到第一次隨訪的最小間隔時間為6～8周[4]。但是該標準中仍存在一些不足之處,如由于腫瘤具有時空異質性,不同的患者可能有不同的治療反應,僅僅通過腫瘤直徑的變化來評估藥物治療的反應和預測無進展生存期(progression-free survival,PFS)或總生存期(overall survival,OS)可能存在局限性[5],尤其是在以貝伐單抗為代表的抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)靶向藥物方面[6]。貝伐單抗是一種VEGF的人源化單克隆抗體,它通過阻止VEGF與其受體結合來抑制腫瘤生長,導致現有腫瘤血管系統退化,并阻止新血管的形成。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)可以調控腫瘤細胞的增殖,還參與腫瘤血管的新生,以促進腫瘤細胞的浸潤和轉移,以西妥昔單抗為代表的抗EGFR藥物也是目前臨床常用的靶向藥物之一。對于Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog,KRAS)/神經母細胞瘤病毒癌基因RAS同系物(Neuroblastom RAS viral oncogene homolog,NRAS)/絲氨酸/蘇氨酸鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog,BRAF)基因野生型的患者,貝伐單抗更適用于右半結腸腫瘤,而西妥昔單抗更適用于左半結腸腫瘤[3]。事實上,基于貝伐珠單抗或西妥昔單抗的治療方案在早期使腫瘤血流灌注減少、抑制腫瘤細胞增殖,而不會顯著改變腫瘤的大小。另一方面,靶向治療的費用非常昂貴,還可能產生嚴重的副作用。因此,有效預測或早期評估療效是非常必要的,以便準確區分治療受益和不受益的患者。本文對各種影像學檢查在評估CRC肝轉移靶向治療效果和預后方面的進展進行綜述。
CT檢查具有密度分辨率高、成像快和患者配合度高等優點,可以從腫瘤的大小、形態、密度和強化等方面的變化對靶向治療療效做出評估。Mazard等[6]在一項回顧性研究中發現,早期腫瘤收縮(early tumor shrinkage,ETS)和反應深度(deepness of response,DpR)等形態學指標可能比RECIST能更好地預測PFS。然而,ETS常常是根據直徑測量值計算的,忽略了腫瘤可能會不對稱縮小的特點。所以,Hofmann等[7]為了評估體積ETS在預測療效上是否較直徑ETS更準確,通過分析253例接受FOLFIRI(基于5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣及伊利替康的二聯化療方案)聯合西妥昔單抗或貝伐單抗的CRCLM患者的直徑和體積ETS,發現以體積測量代替標準直徑測量并沒有提高對ETS的預測準確性。腫瘤密度的變化也可能是評估抗血管生成治療后腫瘤改變的客觀方法。Froelich等[8]在一項前瞻性研究中對347例采用FOLFIRI聯合西妥昔單抗或貝伐單抗治療的CRCLM患者的基線CT增強掃描圖像進行分析,發現靶向治療前肝轉移瘤的門靜脈期CT值≥61.62 HU是預測OS延長、ETS和DpR增加的最佳臨界值,即轉移瘤的基線CT強化值高可預示治療反應好。Mazard等[9]回顧性分析了分別用貝伐單抗和非貝伐單抗治療的CRCLM患者的基線CT圖像,為了補償肝臟對比劑增強的個體內和個體間的異質性,以門靜脈期腫瘤密度與肝臟密度的比值(tumour-to-liver density,TTLD)的下降率為評價指標,TTLD下降率低于10%的患者組PFS和OS更長,中位PFS和OS較高于10%的患者組分別延長了1.2和10.3個月,但這種相關性僅見于貝伐單抗組中,表明該指標能夠更好地識別對貝伐單抗抗腫瘤作用敏感的CRCLM。此外,有學者發現,在靶向藥物治療過程中,第三腰椎椎體層面骨骼肌質量的損失與PFS和OS的縮短具有相關性[10,11],K?stek等[10]發現在接受一線和二線抗EGFR藥物聯合化療方案的RAS野生型CRCLM患者中,在疾病進展前的CT圖像上骨骼肌損失2%以上與患者的預后顯著相關,其中骨骼肌損失組患者的中位PFS和中位OS較骨骼肌穩定組患者分別減少4.8和4.3個月。Miyamoto等[11]發現對于接受挽救性抗VEGF治療的CRCLM患者,低骨骼肌質量與PFS和OS呈負相關。
MRI具有軟組織分辨力高、可多平面和多參數成像、且無電離輻射等優點。在一項回顧性研究中Thuring等[12]發現與常規化療相比,聯合貝伐單抗治療后,轉移瘤在T2WI上呈明顯低信號改變,表明T2WI可以反映貝伐單抗的治療作用。對于有CT對比劑過敏或者心、腎功能不全的患者而言,動態對比增強MRI(DCE-MRI)在評估腫瘤血管異質性和早期抗血管生成療效方面具有獨特優勢。Khan等[13]發現DCE-MRI定量參數中容積轉運常數(Ktrans) 和增強分數(enhancing fraction,EF)的乘積KEF能夠在在瑞格菲尼治療2周后確定具有臨床意義的應答者。擴散加權成像(DWI)技術可以無創檢測水分子的擴散,并可通過測量表觀擴散系數(ADC)值來間接反映組織和器官的微觀結構變化。ADC值可以提供有關腫瘤血管和血管生成藥物誘導的殘余腫瘤活性的信息。靶向治療可以誘導細胞凋亡和壞死,從而使得腫瘤結構完整性喪失和細胞密度降低,最終使得腫瘤間的水分子擴散增加。最近的一項研究中指出治療后轉移瘤的平均ADC值的變化可以準確反映貝伐單抗治療的療效,并預測患者的生存率[14]。也有研究結果顯示在CRCLM中,較低的ADC值(≤986×10-6mm2/s,病灶最大直徑的層面上病灶整體ROI的ADC值)和ADCmean值(≤823×10-6mm2/s,以常規T2WI、DWI及增強掃描門脈期圖像為參考,確定病灶的實性成分,在實性成分的三個不同部位放置ROI,計算3個ROI的平均ADC值)與KRAS突變存在相關性,這可能與腫瘤細胞結構緊密和血管過多有關[15]。但是這些研究僅僅局限于測量轉移瘤的ADC值,并沒有關注靶向治療后殘留癌細胞更豐富的周邊區域。Wagner等[16]研究發現對靶向治療有明顯反應的CRCLM患者的周邊ADC值和真實擴散系數D較部分反應者和無反應者明顯更高。然而,水分子在組織中的運動不是簡單的擴散,而是受到組織屏障和血液灌注產生的非相干運動的限制,體素內不相干運動DWI(IVIM-DWI)是Le Bihan等[17]于1986年首次提出的一種成像技術,Wu等[18]利用IVIM-DWI參數(灌注分數f和真實擴散系數D)可以早期評估CAPOX(基于卡培他濱及奧沙利鉑的化療方案)聯合貝伐單抗對CRCLM患者的治療效果。等效交叉松弛率成像(equivalent cross relaxation rate imaging,ECRI)是一種細胞加權MRI技術,可以定量評估蛋白質-水相互作用的變化,量化腫瘤組織結構和細胞密度的變化。ECR與腫瘤細胞密度相關,ECR值降低常常提示腫瘤壞死[19,20],Matsushima等[21]發現治療前ECR值和開始化療2周后ECR值的變化率是預測接受貝伐單抗治療的CRCLM患者早期療效的有效參數,貝伐單抗治療有效組的ECR值下降率超過24.5%,但該研究中樣本量太小,需要進一步納入更多的病例來驗證CRCLM患者中ECR值變化率與貝伐單抗治療療效的關系。
PET采用正電子核素作為示蹤劑,通過病灶部位對示蹤劑的攝取了解病灶的功能代謝狀態,可以全面評估全身各臟器的功能和代謝狀況等病理生理特征。18F-FDG是目前臨床上最常用的糖代謝顯像劑,廣泛用于腫瘤診斷以及療效評估。在臨床實踐中通常采用的評估指標是標準攝取值(standard uptake value,SUV),尤其是SUVmax(感興趣區域內的最大攝取)或SUVpeak(通過將1 cm3的球形ROI移動到示蹤劑攝取增加的區域來獲得病灶內球形ROI的最大平均攝取值,不一定符合精確的腫瘤輪廓),這是因為這項指標的計算方法相對簡單,不需要精確地分割腫瘤[22]。但是目前在確定CRCLM早期治療反應時,對于SUVmax值的最佳下降百分比不同文獻中的差異較大,普遍認為病變部位治療后早期SUVmax下降15%～50%是腫瘤反應良好的表現[23-25]。有研究表明,PET在預測后續RECIST-1.1治療反應方面的敏感度很高(100%),但特異度較低,僅為53%～57%[25,26]。
外周血中循環腫瘤細胞(circulating tumour cell,CTC)的定量也是預測CRCLM療效的生物標記物,但其預測基于RECIST1.1的腫瘤治療反應的敏感度相對較低,僅為30%[27]。Ma等[28]聯合PET-CT檢查和CTC檢測對CRCLM患者的化療療效進行評估,發現聯合評估比單獨使用其中的一種方法能更好地預測PFS,但是對OS無統計學預測價值。Woff等[29]在最近的一項前瞻性研究中指出,無論接受何種治療,CRCLM患者的基線腫瘤內代謝活躍區的總體積(whole-body metabolically active tumor volume,WB-MATV)和早期代謝反應(metabolic response,mR)都是PFS/OS的強獨立預后因子。在許多癌癥中,血管化程度與患者生存率呈負相關,可以預測轉移的進展和腫瘤的生長,腫瘤血管生成常常與腫瘤缺氧密切相關。用于檢測缺氧的最有效的放射性示蹤劑是18F-氟硝基咪唑丙醇(18F-Fluoromisonidazole,18F-FMISO),Lee等[30]通過18F-FMISO PET掃描來無創性評估結直腸癌轉移灶的缺氧狀況,發現轉移性結直腸癌對FMISO的攝取也與糖代謝指標顯著相關,并可有效預測PFS和OS,這表明18F-FMISO也有望用于CRCLM患者抗血管生成治療的療效評估。
影像組學(radiomics)的概念最早是由Lambin等[31]于2012年提出,影像組學可以從各類影像資料中提取大量特征,并將數字醫學成像數據轉換為用于評估和決策支持的高維數據,通過建立評估模型,對腫瘤的表型和異質性等深層信息進行描述,進而可以預測腫瘤的治療反應以及預后。Dohan等[32]基于影像組學特征與腫瘤基線密度和尺寸標準構建了“SPECTRA(survival prediction in patients treated by FOLFIRI and bevacizumab for mCRC using contrast-enhanced CT texture analysis)評分”,用于在治療后兩個月評估FOLFIRI聯合貝伐單抗的療效以及預測OS,結果顯示采用上述方法與6個月后基于RECIST1.1標準評估的準確性一致。Ravanelli等[33]從增強CT圖像中提取紋理特征進行分析,用于預測無法切除的CRCLM對含貝伐單抗的化療的反應和預后。自2016年以來,國家綜合癌癥網絡(NCCN)指南認為轉移性結直腸癌有KRAS/NRAS/BRAF基因突變的患者,不僅難以從抗EGFR藥物中獲益[34-36],而且預后較差[37-40]。影像組學在預測結直腸癌患者基因突變方面具有較高的價值。Yang等[36]的研究結果顯示CT影像組學模型能夠預測KRAS、NRAS和BRAF突變,AUC分別為0.829、0.857和0.857。Xu等[41]發現肝轉移灶MRI的六種紋理特征(平均值、方差、偏斜度、熵、灰度不均勻性和游程長度不均勻性)的平均值與KRAS突變顯著相關(P<0.0001),AUC范圍為0.703～0.813。Pierre等[42]基于18F-FDG PET-CT的研究中,發現5項組學特征,SUVmax、SUVmean、偏度、SUVSD(SUVstandard deviation)和SUVcov(SUVcoefficient of variation),與KRAS突變顯著相關,其中SUVcov預測KRAS突變的AUC最大。近年來,也有學者研究發現將影像組學與臨床特征相結合所構建的影像組學-臨床聯合模型在預測化療療效或微衛星不穩定狀態時,較單獨的影像組學模型或臨床模型具有更好的預測效能[43-45]。但對影像組學預測靶向治療療效的效能,尚缺乏前瞻性隨機對照研究進行分析和驗證。
深度學習(deep learning,DL)是一種基于人工智能的機器學習方法,它在生物醫學成像領域已引起了廣泛的關注并取得了顯著的成果。用于處理圖像數據的深度學習方法的主要架構是卷積神經網絡(convolutional neural networks,CNN)。使用CNN的深度學習方法尤其擅長視覺分類任務,表現出優異的性能,具有較高的敏感性和特異性。該方法能夠從具有多個隱藏層的大量異構和高維原始數據集中進行抽象、識別和放大重要特征,然后對這些特征進行進一步細化,以實現可視化任務。Zhu等[46]構建了一個基于MRI的DL模型,與RECIST1.1相比,該模型在判別治療后反應方面取得了更高的符合率(0.875 vs. 0.578)和AUC(0.849 vs. 0.615);而且能更好地區分肝轉移瘤切除術后的生存結果,在外部驗證集(25例患者共61個病灶)中的AUC為0.833。Maaref等[47]利用卷積神經網絡DL方法構建了一種全自動框架,在區分已治療病灶和新發轉移灶時的符合率達91%,在預測基于FOLFOX(基于5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣及奧沙利鉑的二聯化療方案)的化療方案的療效方面也有78%的符合率,可以早期檢出對化療無反應的患者。Wei等[48]基于治療前的CT圖像采用 DL方法構建的影像組學模型,在訓練集和驗證集中均表現出較好的對CRCLM化療反應的預測效能,AUC分別為0.935和0.830。DL算法自學習定量特征可以補充常規組學特征之外的未揭示的圖像特征,從而可提高預測效能。DL算法避免了耗時的精確人工分割ROI,這可能極大地促進影像組學方法在臨床環境中的實用性。此外,有研究結果表明[49],DL在用于圖像重建時,可以在降低65%輻射劑量的同時提高CT圖像質量,肝轉移灶的平均對比噪聲比由基于標準劑量濾波反投影法時的(3.5±1.4)提高到(3.9±1.7),差異有統計學意義(P<0.001)。
靶向治療為無法手術切除的結直腸癌肝轉移患者帶來了新的希望,但臨床需要在靶向治療前、后對受益人群進行預測和評估,近年來不斷有學者在探索新的基于影像學的生物學標志物能應用于早期預測或評價靶向治療的療效,但受限于研究數據量小、掃描設備參數差異以及圖像質控標準難統一等原因,目前尚沒有一個達成共識的標準能應用于臨床實踐。但隨著人工智能、多模態影像等新技術的不斷發展及應用,未來影像學在預測腫瘤基因表型、靶向治療療效及判斷預后等方面有望更進一步,為結直腸癌肝轉移患者的精準治療提供更多幫助。
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