梁碧怡，楊惠霞，黃小梅，任劍雄 （佛山市中醫院臨床藥學室，廣東 佛山 528000）
四環素類藥物是一類以氫化并四苯為母核的抗菌藥物，其作用機制是通過與細菌胞內核糖體30S亞基形成可逆結合體，阻止氨基酰-tRNA與核糖體聯結，從而抑制肽鏈延長和蛋白質合成[1]。四環素類藥物抗菌譜較廣，除了對多種革蘭氏陰性、陽性菌有活性外，還對多種非典型病原體，如支原體、衣原體及立克次體均具有良好的活性。四環素類藥物可分為三代。2005年，第1個第三代四環素類抗菌藥物替加環素于美國上市，其抗菌譜較前兩代藥物更廣、耐藥率更低，對多種多重耐藥菌有效。到了2018年，美國又陸續上市了3種第三代四環素類抗菌藥物——奧馬環素、依拉環素和sarecycline[2]。在我國，替加環素（2010年）、奧馬環素（2021年）和依拉環素（2023年）先后上市。隨著我國第三代四環素類抗菌藥物的使用越來越多，其安全性也日益受到關注。
美國FDA不良事件報告系統（FDA adverse event reporting system，FAERS）是一個公開的自發報告系統，其包含了美國FDA收集的所有藥物不良事件（adverse drug event，ADE），可在一定程度上反映真實世界中的ADE發生情況[3]。本研究基于美國FAERS數據庫，對替加環素、奧馬環素、依拉環素（因sarecycline在我國并未上市，且其僅用于治療尋常性痤瘡，因此不在本研究討論范圍內）的ADE信號進行數據挖掘與分析，旨在為第三代四環素類抗菌藥物的安全使用提供依據。
1.1 數據來源
本研究的數據來源于美國FAERS數據庫2005年第1季度至2023年第2季度的美國信息交換標準代碼Ⅱ（American standard code for information interchange Ⅱ，ASCⅡ）數據包。
1.2 數據提取與篩選
本研究將美國FAERS數據庫的ASCⅡ數據包導入SAS 9.4軟件進行數據清理與分析。通過檢索藥品的通用名和商品名——“tigecycline”和“Tygacil”、“omadacycline”和“Nuzyra”、“eravacycline”和“Xerava”，篩選出替加環素、奧馬環素、依拉環素的ADE報告。根據美國FDA推薦的去除重復報告方法刪除重復報告，同時限定報告懷疑程度為“首要懷疑”（primary suspect，PS）。根據《監管活動醫學詞典》（MedicalDictionaryforRegulatoryActivities，MedDRA）26.0版中的首選術語（preferred term，PT）和系統器官分類（system organ class，SOC），對所選ADE進行分類整理。
1.3 數據挖掘
本研究采用比例失衡法中的報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法[4]和比例報告比值（proportional reporting ratio，PRR）法[5]對替加環素、奧馬環素、依拉環素的ADE信號進行挖掘。本研究的統計指標分別為ROR及其95%置信區間（confidence interval，CI）（閾值為報告數≥3且95%CI下限＞1）[4]、PRR及其χ2檢驗結果（閾值為報告數≥3且PRR值≥2且χ2≥4）[5]。如果目標藥物ADE信號對應的統計指標計算結果大于上述閾值，則可認為產生1個陽性信號，提示目標藥物與目標ADE之間存在統計學關系，且信號越強，關聯性越大。本研究納入同時滿足ROR法和PRR法閾值要求的ADE信號，且按照ADE報告頻次排序，展示排前25名的ADE。
2.1 3種第三代四環素類藥物的ADE報告基本情況
經過數據處理后，共得到以替加環素、奧馬環素、依拉環素為PS藥物的ADE報告2 538份，其中替加環素2 135份、奧馬環素349份、依拉環素54份，相關ADE報告的基本信息見表1。奧馬環素、依拉環素在2018年第4季度才在美國獲批上市，在2019年后才有ADE數據，因此報告數相對較少。3種第三代四環素類藥物ADE報告涉及的患者中，排除426份性別未知的報告，其余報告為男性1 106份（占比52.37%）、女性1 006份（占比47.63%）。在年齡構成上，排除799例年齡未知的報告，小于65歲的成年患者為862例（占比49.57%），65歲及以上老年患者為800例（占比46.00%），小于18歲的未成年患者亦有77例（占比4.43%）。替加環素、奧馬環素、依拉環素說明書均不推薦18歲以下兒童使用，而實際中仍有不少兒童患者使用，其發生的ADE是否與成人患者有差異，有待進一步研究。結局報告顯示，替加環素嚴重ADE的占比最高，為90.82%。嚴重ADE中患者死亡的比例亦以替加環素為最高，為24.68%。
表1 3種第三代四環素類藥物的ADE報告基本信息
2.2 3種第三代四環素類藥物的ADE陽性信號及其累及SOC
采用ROR法和PRR法，根據設置的閾值進行綜合分析，共獲得與替加環素、奧馬環素、依拉環素相關的ADE陽性信號分別為165、38、6個。排除超說明書使用、產品使用問題、不動桿菌感染、傷口感染、腹部感染等多個與ADE無關的PT，所得有效的ADE陽性信號個數及其累及的SOC見表2。其中替加環素的ADE陽性信號為131個，共涉及19個SOC，主要集中在各類檢查、肝膽系統疾病、血液及淋巴系統疾病、胃腸系統疾病等；
奧馬環素的ADE陽性信號為24個，共涉及6個SOC，主要集中在胃腸系統疾病、各類檢查等；
依拉環素的ADE陽性信號為5個，共涉及4個SOC，主要集中在各類檢查、胃腸系統疾病等。
表2 3種第三代四環素類藥物的ADE陽性信號及其SOC
2.3 3種第三代四環素類藥物ADE報告數排序靠前的PT
替加環素ADE報告數排前25位的PT見表3；
奧馬環素僅有24個PT，依拉環素僅有5個PT，故全部展示，分別見表4、表5。在替加環素ADE報告數排前25位的PT中，信號最強的前5位PT依次為低纖維蛋白原血癥、血纖維蛋白原降低、凝血障礙、脂肪酶升高、急性胰腺炎；
腎衰、急性腎損傷、出血是其說明書中未提及的ADE。由于篇幅所限未能展示替加環素的所有PT，而在替加環素ADE報告數較少的PT中，還有11個為其說明書未記載的ADE（腦病、彌散性血管內凝血、高甘油三酯血癥、高鐵血紅蛋白血癥、腎小管疾病、巴雷特食管、入睡障礙、微血管性溶血性貧血、胡言亂語、耳毒性、尿崩癥）。奧馬環素的ADE報告共涉及24個PT，其信號最強的前5位PT依次為牙齒變色、噴射樣嘔吐、糞便松軟、嗜酸粒細胞增多癥、肝功能異常；
唇部腫脹、胃食管反流病、嗜酸粒細胞增多癥、皮膚變色、糞便松軟、盜汗為其說明書未提及的ADE。依拉環素的PT僅有5個，均在依拉環素說明書中有所提及，其信號較強的PT為血纖維蛋白原降低和低纖維蛋白原血癥。
表3 替加環素ADE報告數排前25位的PT
表4 奧馬環素ADE報告涉及的PT
表5 依拉環素ADE報告涉及的PT
四環素類抗菌藥物常見的ADE主要涉及胃腸道、骨骼和牙齒、肝臟、腎臟、超敏反應等[2]。本研究通過挖掘美國FAERS數據庫得到的替加環素、奧馬環素、依拉環素的ADE信號均涉及這幾個方面，各自間又有差異。
3.1 涉及胃腸系統的ADE
胃腸道相關ADE是四環素類最常見的ADE[2]，包括惡心、嘔吐、腹部不適、上腹痛等。在本研究涉及的ADE報告中，3種第三代四環素類藥物ADE報告數最多的就是胃腸系統疾病的ADE（665份），最常見的PT為惡心、嘔吐、腹部不適等，與文獻報道[6―8]和說明書一致。根據臨床試驗的數據，奧馬環素、替加環素發生惡心、嘔吐等胃腸道反應還可能具有劑量相關性，增加給藥劑量可能會提高兩者的ADE發生率[4，9]。
值得注意的是，替加環素所致胰腺炎類疾病（包括胰腺炎、急性胰腺炎、壞死性胰腺炎）的ADE報告數較多，其中胰腺炎的ADE報告數僅次于惡心，在該藥的ADE報告數中排第2位。但本研究所挖掘的奧馬環素和依拉環素的ADE信號中，除依拉環素有胰酶升高的ADE信號外，并未發現其他胰腺炎類疾病的ADE信號。目前，替加環素誘發胰腺炎的機制尚不明確，有文獻推測可能與其他四環素類藥物（如四環素、多西環素、米諾環素等）引起急性胰腺炎的機制類似[10]，可能的機制包括：（1）四環素類藥物在體內可能產生一種未知的毒性代謝產物，從而導致胰腺炎的發生[11]；
（2）四環素類藥物抑制蛋白質合成的作用機制會導致有缺陷的蛋白質不斷堆積造成堵塞，進而抑制甘油三酯的釋放，最終誘發胰腺炎[12]；
（3）替加環素在膽汁中濃度過高，可能導致胰腺炎[13]。目前奧馬環素的說明書和相關文獻暫無胰腺炎的報道。依拉環素的美國FDA說明書提及急性胰腺炎發生率低于1%，文獻中僅有脂肪酶升高、淀粉酶升高等可能與胰腺炎相關的ADE[14―15]。考慮到替加環素剛上市時亦被認為導致的胰腺炎較罕見[16]，且奧馬環素、依拉環素上市時間較短，故后兩者與胰腺炎的關系還有待進一步研究。
胃食管反流病為本研究挖掘出的奧馬環素說明書未提及的ADE信號，該信號未在替加環素和依拉環素中發現。本研究所挖掘的數據中，涉及該ADE的報告均為奧馬環素口服給藥；
目前已有的涉及奧馬環素胃食管反流病的報道亦與口服給藥相關[17]，推測這可能與其他四環素類藥物（如四環素、多西環素等）口服給藥導致胃食管黏膜損傷的機制[18]相似。而替加環素和依拉環素并無口服給藥途徑，故無此ADE。
3.2 涉及血液及淋巴系統的ADE
替加環素和依拉環素涉及血液及淋巴系統的ADE報告數僅次于各類檢查和胃腸系統，該類ADE包括血纖維蛋白原降低、低纖維蛋白原血癥、凝血障礙、血小板減少癥等。目前替加環素導致低纖維蛋白原血癥的機制并不清楚，有文獻報道其可能的危險因素包括高齡、低基線的纖維蛋白原水平、腹腔感染、單次給藥劑量偏高、用藥時間偏長等[19]。替加環素、依拉環素所致血纖維蛋白原降低、低纖維蛋白原血癥的ADE信號較強，因此使用中需注意監測患者的凝血功能。奧馬環素涉及血液及淋巴系統的ADE僅有嗜酸粒細胞增多癥，這一ADE并未在其說明書中提及，其可能與藥物超敏反應相關。
3.3 涉及肝膽系統的ADE
本研究發現替加環素和奧馬環素均有涉及肝膽系統的ADE。替加環素所致肝損傷的發生機制目前尚不明確，其可能的機制包括[20]：（1）與其他四環素類藥物一樣，可誘導肝細胞氧化應激損傷和細胞凋亡；
（2）其通過膽道排泄，膽汁中藥物水平較高，導致膽汁淤積性肝損傷；
（3）引起腸道菌群失調，導致腸道屏障功能障礙，從而引起肝功能損傷。其可能的危險因素包括在重癥醫學病房住院、異常的丙氨酸轉氨酶水平、較長的治療時間[21]。替加環素所致肝損傷的預后一般良好，大部分均為可逆[20]，但亦有個別因肝衰竭而死亡的病例報道[22]。奧馬環素所致肝損傷的文獻報道不多，大多數為輕度、可逆的轉氨酶、膽紅素升高，僅有個別患者出現可逆的肝衰竭[23]。依拉環素說明書記錄了γ-谷氨酰轉移酶增加、血清丙氨酸轉氨酶升高等與肝功能相關的ADE，但由于本研究所收集的依拉環素ADE報告數較少，該藥與肝損傷的關系仍有待進一步研究。
3.4 其他值得注意的ADE
替加環素涉及腎臟及泌尿系統的ADE（包括腎衰、急性腎損傷、腎功能損害、腎小管疾病）中，腎衰、急性腎損傷、腎小管疾病為其說明書未提及的ADE。奧馬環素和依拉環素在本研究中均未挖掘到涉及腎臟及泌尿系統的ADE。據文獻報道，以替加環素治療腎損傷的患者可能導致急性腎功能衰竭，其取決于患者腎功能損傷的程度、藥物治療劑量及治療持續時間[6]。因此，當腎損傷患者使用替加環素時應定期監測腎功能。
心率升高為本研究中奧馬環素值得關注的ADE。奧馬環素可通過作用于M2受體，減弱副交感神經對心率的影響[24]。依拉環素說明書中有心悸（發生率低于1%）這一ADE，其發生機制是否與奧馬環素相同則有待進一步研究。目前替加環素的說明書及文獻均未提及其有該類ADE。
本研究的嚴重結局指標中，替加環素導致死亡結局的占比最高（24.68%）。2013年9月美國FDA發布用藥警告稱，替加環素靜脈治療時可增加死亡風險，死亡原因通常由感染加重、感染并發癥或其他基礎疾病導致。因此，使用替加環素時應考慮其所致全因死亡率升高的風險。
3.5 本研究的局限性
本研究有一定局限性：（1）美國FAERS屬于自發呈報系統，ADE報告中可能存在填報內容缺陷、項目缺失、漏報等情況，這可能導致ADE的真實發生率被低估。（2）奧馬環素和依拉環素由于上市年限較短，整體使用量較少，故其ADE報告數據偏少，這可能使某些發生率低的ADE沒有完全展現。因此這2種藥物的ADE還有待進一步研究。
綜上所述，本研究基于美國FAERS數據庫中替加環素、奧馬環素、依拉環素3種第三代四環素類藥物的ADE報告，采用ROR法和PRR法進行挖掘并分析，得到的ADE陽性信號與藥物說明書和文獻報道具有一致性。這三者涉及胃腸系統疾病的ADE最為常見且較為一致，其余涉及血液和淋巴系統、肝膽系統等ADE則各有不同。因此，在使用第三代四環素類藥物期間，除了需注意有無發生惡心、嘔吐等常見的胃腸道反應外，還應定期監測患者肝功能、腎功能（使用替加環素時）、凝血功能（使用替加環素、依拉環素時）等指標，若有明顯異常應及時停藥，以防范嚴重ADE的發生。
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