[摘要] 雷帕霉素（RAPA）是一種大環內酯類抗生素，最初RAPA在臨床上主要作為一種強力的免疫抑制劑而廣泛使用，其對多種自身免疫性疾病有顯著療效，而且在器官移植術后顯示出良好的抗排斥反應活性，副作用較小，近年來又發現其具有抗腫瘤作用，是一種具有免疫抑制和抗腫瘤雙重作用的藥物。本文就雷帕霉素（RAPA）雙重藥理作用的研究進展作一簡要綜述。
[關鍵詞] 雷帕霉素；免疫抑制劑；抗腫瘤
[中圖分類號] R979.5 [文獻標識碼] A [文章編號] 2095-0616（2013）20-21-03
傳統的免疫抑制劑如硫唑嘌呤（AZA）、環孢素（CsA）等在臨床上得到廣泛應用，但其過敏反應、肝腎毒性、骨髓抑制等副反應屢見不鮮，尤其會帶來一個嚴重的并發癥，那就是增加腫瘤風險，Guba等[1]動物實驗發現，環孢素A可誘發小鼠原發和轉移性腫瘤發生，新型免疫抑制劑雷帕霉素免疫效應是環孢素10倍以上，而且還具備抗腫瘤效應，免疫抑制劑量（1.5mg/kg）的雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）可以使小鼠肝臟原發與轉移性腫瘤的體積縮小70%，使鼻咽部腫瘤的體積縮小87%，可顯著延長帶瘤小鼠的生存周期。它的雙重功效不僅可以使其單獨針對性應用于臨床，還可以應用于需免疫抑制和抗腫瘤聯合治療的交叉領域。
1 雷帕霉素
RAPA是Vezina和She gal從加拿大Rapa Nui島的土壤中分離的一種具有抗真菌作用的三烯大環內酯類化合物，分子式為C51H79NO13，化學結構與同類免疫抑制劑他克莫司（FK506）相似，為白色或微黃色固體結晶，熔點為183～185℃，親脂性，易溶于甲醇、丙酮、氯仿、乙醇等有機溶劑，幾乎不溶于乙醚和水。最初被研究作為低毒性的抗真菌藥物，從1977年發現其具有免疫抑制作用，1989年把RAPA首次作為治療器官移植排斥反應藥物，近年又發現其具有抗腫瘤的作用，其獨特的雙效性使其具有廣闊的臨床開發應用前景。
2 雷帕霉素的作用機制
2.1 雷帕霉素的免疫抑制機制
（1）雷帕霉素通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，將免疫細胞（T細胞和B細胞）滯留于G1/S期，阻止免疫細胞進入S期及抑制DNA的合成，從而抑制免疫細胞的生長、增殖[2]。（2）雷帕霉素抑制IL-2以及其他的免疫分子的合成，從而抑制機體免疫功能的發揮[3-4]。（3）抑制IgG和供者特異性抗體（細胞毒抗體）產生。
2.2 雷帕霉素的抗腫瘤機制
（1）雷帕霉素通過雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路抑制細胞從G1到S期的細胞周期的轉換，將細胞滯留于G1期，使細胞不能進行DNA復制，不能進行正常的細胞分裂[5]。（2）雷帕霉素可調控腫瘤細胞自噬、改變腫瘤生長微環境，進而誘導腫瘤細胞凋亡[6-8]。（3）雷帕霉素能夠抑制新生血管生成和腫瘤侵襲，抑制血管內皮生長因子（VEGF）誘導的血管內皮增殖[9-10]。（4）雷帕霉素能夠影響腫瘤細胞對能量的合成和利用[11]。
3 雷帕霉素與疾病治療
3.1 免疫抑制效應在疾病治療中的應用
雷帕霉素作為免疫抑制劑，以前一直以對同種抗原的無反應性、逆轉進行性排斥反應、消除加速型排斥反應、與其他免疫抑制劑的協同作用等優點廣泛用于風濕免疫性疾病和器官移植術后，隨著研究的進一步深入和臨床實驗的逐步展開，其強效、全面而且腎毒性小等亮點將更好地服務于臨床。
目前在臨床上，風濕免疫性疾病的治療主要以預防和控制病情為主，現階段不管是非甾類抗炎藥、傳統免疫抑制劑、糖皮質激素、生物制劑等均不甚理想，存在較大的毒副作用，因此，雷帕霉素的出現為風濕免疫性疾病的治療提供了新的選擇。類風濕關節炎（RA）是一種慢性、侵蝕關節使關節受損的自身性免疫性炎癥疾病， 滑膜炎是類風濕關節炎的主要癥狀，如不及時治療最終會導致關節畸形以及影響關節的功能。有研究[12] 表明滑膜細胞能分泌大量促炎癥細胞因子并且釋放出多種基質金屬蛋白酶，進而會發生滑膜炎，導致關節炎癥。Cejka等[13]研究發現， 雷帕霉素具有減少滑膜破骨細胞形成，保護關節避免骨骼侵蝕和軟骨損失的作用。進一步研究[14] 表明可能是由于雷帕霉素抑制mTOR信號通路，導致IL-2表達下調，使得T細胞停滯在的G1/S期， T細胞增殖受到抑制，抑制自身的免疫反應所致。同時其控制免疫因子釋放、逆轉腎小球肥大、抑制纖維化等獨特性質在腎病治療中也得到越來越多的關注。
3.2 抗腫瘤效應在疾病治療中的應用
腫瘤是危害人類生命和健康的重大疾病，它是環境（化學、物理、生物因素）和基因相互作用的結果，其發生、發展機制極其復雜，目前隨著腫瘤患者的日趨增多，放化療等傳統性治療手段面對這一全球性課題時已捉襟見肘，尤其是中晚期腫瘤轉移患者，放化療帶來的身體傷害和高危風險讓我們迫切地去追逐一種更高效、更緩和的先進治療方法，由此，包括mTOR受體抑制劑雷帕霉素在內的靶向生物制劑應運而生，為我們提供了新的方向。
在許多腫瘤細胞系和動物模型中，雷帕霉素具有時間和濃度依賴性的抗腫瘤效應，例如：肺類癌是一組發生于胃腸道和其他器官嗜鉻細胞的新生物，其臨床、組織化學和生化特征可因其部位不同而異，具有神經內分泌功能，Anagnostou等[15]研究說明了肺類癌是種mTOR高表達的腫瘤；Moreno等[16]用雷帕霉素處理了類癌細胞系BON1以及NCI-H727之后，發現兩個細胞系的增殖活性受到明顯抑制。白血病是一類常見的造血干細胞異常的惡性克隆性血液腫瘤疾病，目前對于白血病發病機制的研究是個熱點問題，新近研究顯示：哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路調控失常與白血病發病存在相關性，在多種白血病中有PI3K/Akt/mTOR信號通路組成性激活，其過度活化已成為大部分急性髓系白血病（AML）原始細胞存活的必需條件，余在慢性粒細胞性白血病（CML）細胞、B淋巴細胞性白血病（B-ALL） 細胞中也均呈現PI3K/Akt/mTOR信號通路過度活化。目前，RAPA在白血病中的抗腫瘤作用已被證實[17]，RAPA及類似物作為VEGF等血管生成相關因子抑制劑而控制白血病細胞進展的效果得到肯定[18]。近年實驗中，雷帕霉素在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、膀胱癌、胃癌等多種腫瘤系中的抗腫瘤效應被逐漸挖掘，其臨床試驗也隨之逐步開展，其中一項臨床試驗[19] 就肯定了雷帕霉素單藥治療晚期肝癌的療效：選取21例肝細胞肝癌和9例膽管細胞肝癌患者，每天單獨給予雷帕霉素，控制其血藥濃度在4～15ng/mL之間，療程后用影像學評估治療效果，結果肝細胞肝癌患者中1例獲得部分緩解，5例得到3個月穩定期，中位生存期延長至6.5個月，膽管細胞肝癌中3例獲得疾病穩定，中位生存期達到7個月，初步證實了雷帕霉素可以改善該類病人的預后。進一步實驗還發現雷帕霉素可與其他抗腫瘤藥物產生協同作用，其中Hosono[20]研究發現，雷帕霉素可以提高激素受體（-）、Her2（+）的乳腺癌細胞系對5-氟尿嘧啶的敏感性。當然雷帕霉素的抗腫瘤效應還需大量臨床實驗來進一步證實，因此，雷帕霉素及其衍生物的抗腫瘤譜及其敏感性和耐藥性的分子標志物的篩選、副反應監測及處理、臨床藥效評估及與其他藥物聯合作用效果的深入探討都將是今后研究的著重點。
3.3 免疫抑制效應和抗腫瘤效應在疾病治療中的同時應用
傳統免疫抑制劑在抑制免疫功能的同時，已被證實還可能增加腫瘤發生和復發轉移的風險，如肝癌后肝移植術后患者長期使用免疫抑制劑，降低了其機體整體免疫力，預防術后腫瘤復發和轉移問題成為焦點。Srinath等[21]對符合米蘭標準的227例肝癌肝移植患者進行了一項回顧性病例對照研究，兩組患者：106例使用他克莫司及霉酚酸酯，121例使用RAPA。結果顯示RAPA組患者的無瘤生存率明顯高于他克莫司組，且其1、3、5年生存率（94%、85%、80%）明顯高于他克莫司組（79%、66%、59%），差異有統計學意義，而兩組的不良反應發生率沒有統計學差異。提示肝癌肝移植術后患者使用RAPA 可以抑制腫瘤復發，提高其無瘤生存率及生存率，且不增加不良反應發生率。目前治療白血病最有效方法是進行造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT），術后我們都會使用免疫抑制劑來抗排斥反應，這樣就對腫瘤的控制能力下降，因此移植術后腫瘤復發和感染時常發生，臨床上急需找到一種既能有效抑制機體的免疫功能又能抑制腫瘤的藥物，有研究證明RAPA能較好的解決這個問題。作為一種具有免疫抑制和腫瘤抑制雙重效應的藥物，RAPA為使用免疫抑制劑后預防腫瘤發生和復發帶來曙光，其在這一交叉領域中必然會扮演越來越重要的角色。
4 結論
近年來，雷帕霉素在臨床多種疾病中的療效得到廣泛研究，作為一種新型免疫抑制劑，基于其免疫抑制功效強大，而且目前尚未發現明顯毒副反應等優點，其在風濕免疫系統性疾病、心血管系統疾病、神經性疾病、器官移植術后降低免疫排斥以及對腎臟功能的修復等多類疾病治療中均具有良好的效果。同時越來越多的研究表明， 雷帕霉素在腫瘤綜合治療中發揮的抗腫瘤效應得到肯定，它為研發新型靶向抗腫瘤藥物提供新的思路，甚至可能改善基因耐藥患者的藥物敏感性。目前雷帕霉素作為一種既有免疫抑制作用又能抗腫瘤的雙效藥物在臨床應用研究中仍處于初級階段，還有很多有待解決的問題，如雷帕霉素應用中可能出現的高脂血癥、易感染、肝功能損傷、穩定性和溶解性差等缺點，隨著研究進展，相信這些問題將會逐漸克服。mTOR信號通路與多種疾病具有直接或間接的聯系，雷帕霉素要與mTOR通路發生特異性結合才能充分發揮作用，因此，深入研究雷帕霉素與mTOR信號通路關聯的分子機制、進一步探討mTOR信號通路是否同其他通路具有協同作用將為雷帕霉素更好地應用于臨床提供理論基礎，推動臨床靶向分子治療的進展。
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（收稿日期：2013-08-01）