周海娟， 陳剛， 李枝錦
（海南省海口市中醫醫院，海南海口 570216）
潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種以結腸潰瘍或黏膜糜爛為主要特點的腸道炎癥性疾病，以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要表現，嚴重時可引起腸穿孔。本病好發于20～40 歲人群，目前發病率為11.6/10 萬，且近年來發病率呈逐年升高趨勢[1]。本病病機復雜，目前認為與免疫、環境、遺傳、微生物等因素相關，且為多因素致病[2]。炎癥反應失衡是結腸炎癥反應持續存在的關鍵，表現為腫瘤壞死因子α（TNF-α）等促炎性因子水平升高，而隨著TNF-α 的升高，還可損傷腸黏膜屏障功能，增大感染風險[3]。本病治療尚缺乏特效藥物，免疫抑制劑、皮質類固醇、糞菌移植、5-氨基水楊酸類制劑均是目前常用的治療藥物，其中以美沙拉嗪為代表的5-氨基水楊酸類制劑應用最為普遍[4]。本病歸屬于中醫“泄瀉”范疇，患者多因飲食不節、嗜食肥甘厚味，濕熱蘊結大腸所致，故臨床證型以大腸濕熱型多見[5]。清熱愈瘍湯由中醫名方白頭翁湯化裁而來，具有清熱化濕功效，本課題組采用清熱愈瘍湯治療本病效果顯著，本研究擬對其作用機制進行探討。
1.1 研究對象及分組 選取2017年6月至2020年5月在海南省海口市中醫醫院就診且明確診斷為大腸濕熱型潰瘍性結腸炎的患者，共106例。采用隨機數字表法將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各53 例。本研究符合醫學倫理學要求并通過海南省海口市中醫醫院醫學倫理委員會的審核批準，批件號：HKSZYYYLL-2017（科）-02。
1.2 診斷標準
1.2.1 西醫診斷標準 參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年，北京）》[6]中有關潰瘍性結腸炎的診斷標準：患者腹痛、腹瀉反復發作，黏液膿血便，結腸鏡檢查可見結腸多發性潰瘍或糜爛，血管紋理紊亂，黏膜充血水腫，上述病變呈現連續性分布特點。
1.2.2 中醫辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]，中醫證型為大腸濕熱型。主要癥狀：腹痛，腹瀉，便下黏液膿血；
次要癥狀：口苦口干，肛門灼熱，里急后重；
舌脈象：舌紅苔黃膩，脈弦滑。
1.3 納入標準 ①入院時診斷為潰瘍性結腸炎，要求在我院住院治療；
②中醫證型為大腸濕熱型；
③均為初次接受治療；
④自愿參加本研究并簽署受試知情同意書的患者。
1.4 排除標準 ①對本研究受試藥物過敏的患者；
②合并腸易激綜合征、結腸惡性腫瘤、痔瘡等疾病的患者；
③肝腎功能異常的患者；
④存在意識障礙，不能配合研究的患者；
⑤妊娠期或哺乳期婦女；
⑥近30 d 內已接受其他臨床研究的患者；
⑦依從性差，未按規定進行治療或自行加用其他治療措施的患者。
1.5 治療方法
1.5.1 對照組 給予西醫常規治療，包括：①對患者進行常規飲食、生活干預，囑患者戒煙酒，禁食辛辣刺激等。②美沙拉嗪腸溶片（葵花藥業集團佳木斯鹿靈制藥有限公司生產，批準文號：國藥準字 H19980148；
批號：20170406、20180601、20191103；
規格：0.25 g/片），口服，每次4 片，每天4次，治療過程中可根據病情調整劑量。連續治療8周后評價療效。
1.5.2 觀察組 在對照組的基礎上聯合清熱愈瘍湯治療。方藥組成：白頭翁20 g，薏苡仁20 g，馬齒莧15 g，白芍15 g，生地榆10 g，黃柏10 g，土茯苓10 g，牡丹皮10 g，秦皮10 g，木香10 g，雞血藤10 g，白及粉6 g，甘草（生）5 g。隨癥加減：發熱者加石膏20 g；
便秘者加生大黃6 g。上述中藥均由海口市中醫醫院中藥房統一提供。每日1 劑，常規煎取200 mL，分早晚2次服用。連續治療8周后評價療效。
1.6 觀察指標 （1）比較2 組患者治療前后血清TNF-α、前列腺素E2（PGE2）水平：抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，TNF-α、PGE2 測定所需試劑盒由上海研卉生物科技有限公司提供。（2）比較2組患者治療前后血清內毒素（LPS）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、白細胞介素10（IL-10）的改善情況：采用ELISA 法測定，TGF-β1、LPS 測定所需試劑盒由上海羽朵生物科技有限公司提供，IL-10測定所需試劑盒由南京建成生物科技有限公司提供。（3）比較2組患者治療前后血清D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）等腸黏膜屏障功能指標的改善情況：采用ELISA 法測定，D-乳酸、DAO 測定所需試劑盒由上海邦奕生物科技有限公司提供。（4）比較2組患者治療前后中醫證候積分的改善情況：參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]制定評分標準。主要癥狀：①便下黏液膿血：2 分：偶有發作，1 周發作天數＜3 d；
4 分：反復發作，1 周發作天數為3～5 d；
6 分：1 周發作天數＞5 d。②腹痛：2分：視覺模擬量表（VAS）評分＜3 分；
4 分：VAS 評分為 3～7 分；
6 分：VAS評分＞7分。③腹瀉：2分：每天腹瀉次數＜3 次；
4 分：每天腹瀉次數3～7 次；
6 分：每天腹瀉次數＞7次。次要癥狀：①口干口苦：1分：患者口干，可自行緩解；
2分：口干口苦，藥物干預后可稍緩解；
3分：口干口苦明顯，藥物干預后不緩解。②肛門灼熱：1分：患者肛門灼熱偶有發作，可自行緩解；
2分：肛門灼熱反復發作，但尚可維持日常生活；
3 分：肛門灼熱持續存在。（5）比較2 組患者不良反應發生情況：包括皮疹、惡心嘔吐、頭暈、肝功能損傷等。
1.7 臨床療效評價標準 參照《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見（2018 年，北京）》[6]和《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[7]。治愈：治療后已無腹痛腹瀉，證候積分降幅在95%以上，大便常規無紅細胞，電子腸鏡復查已正常；
顯效：治療后癥狀明顯改善，證候積分降幅在70%以上，但不足95%，大便常規紅細胞不足5個，電子腸鏡復查提示病變范圍降幅在50%以上；
有效：治療后癥狀改善，證候積分降幅在30%以上，但不足70%，大便常規紅細胞小于10 個，腸鏡復查病變范圍降幅在50%以上。無效：癥狀體征、大便常規及結腸鏡檢查均未改善。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。
1.8 統計方法 應用SPSS 21.0統計學軟件進行數據的統計分析。計量資料（均符合正態分布）用均數±標準差（）表示，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；
計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。均采用雙側檢驗，以P＜0.05 表示差異有統計學意義。
2.1 2 組患者脫落情況及基線資料比較 研究過程中，2組患者均能完成全部療程的治療，均無脫落剔除病例。對照組53 例患者中，男31 例，女22 例；
年齡34～69 歲，平均（45.09 ± 5.13）歲；
體質量56～86 kg，平均（74.29 ± 4.19）kg；
病程5～32 個月，平均（14.16 ± 2.19）個月。觀察組53 例患者中，男32 例，女21 例；
年齡31～70 歲，平均（34.61±5.16）歲；
體質量55～88 kg，平均（75.14±4.38）kg；
病程4～35 個月，平均（15.06 ± 2.45）個月。2組患者的性別、年齡、病程、體質量等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），表明2組患者的基線特征基本一致，具有可比性。
2.2 2組患者治療前后血清LPS、TGF-β1、IL-10水平比較 表1 結果顯示：治療前，2 組患者的血清LPS、TGF-β1、IL-10水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血清LPS水平均較治療前降低，血清TGF-β1、IL-10 水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后的血清LPS 水平明顯低于對照組，血清TGF-β1、IL-10 水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。
表1 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清內毒素（LPS）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、白細胞介素10（IL-10）水平比較Table 1 Comparison of serum LPS，TGF-β1 and IL-10 levels between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （）
表1 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清內毒素（LPS）、轉化生長因子β1（TGF-β1）、白細胞介素10（IL-10）水平比較Table 1 Comparison of serum LPS，TGF-β1 and IL-10 levels between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （）
注：①P＜0.05，與治療前比較；
②P＜0.01，與對照組治療后比較
組別對照組觀察組t值P值治療后47.06±6.15①56.19± 5.09①②8.162 0.000例數/例53 53 LPS/（EU·mL-1）治療前0.84±0.16 0.80±0.14 0.361 0.643治療后0.59±0.10①0.32± 0.06①②10.284 0.000 TGF-β1/（μg·L-1）治療前43.16±5.16 42.75±5.71 0.514 0.491治療后49.35±6.91①62.47± 6.27①②13.085 0.000 IL-10/（pg·mL-1）治療前38.15±4.63 37.85±4.79 0.601 0.403
2.3 2 組患者治療前后血清TNF-α、PGE2 水平比較 表2 結果顯示：治療前，2 組患者血清TNF-α、PGE2 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的血清 TNF-α、PGE2水平均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后的血清TNF-α、PGE2水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。
表2 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）水平比較Table 2 Comparison of serum TNF-α and PGE2 levels between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （）
表2 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清腫瘤壞死因子α（TNF-α）、前列腺素E2（PGE2）水平比較Table 2 Comparison of serum TNF-α and PGE2 levels between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （）
注：①P＜0.05，與治療前比較；
②P＜0.01，與對照組治療后比較
組別對照組觀察組t值P值治療后327.05±39.05①263.04± 27.04①②13.162 0.000例數/例53 53 TNF-α/（pg·mL-1）治療前32.06±4.57 32.48±4.81 0.415 0.589治療后25.83±3.61①20.93± 2.87①②11.063 0.000 PGE2/（ng·mL-1）治療前385.83±47.61 387.15±48.16 0.517 0.488
2.4 2 組患者治療前后血清DAO、D-乳酸水平比較 表3 結果顯示：治療前，2 組患者血清DAO、D-乳酸水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的血清DAO、D-乳酸水平均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后的血清DAO、D-乳酸水平均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。
表3 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸水平比較Table 3 Comparison of serum diamine oxidase（DAO）and D-lactate levels between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （）
表3 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后血清二胺氧化酶（DAO）、D-乳酸水平比較Table 3 Comparison of serum diamine oxidase（DAO）and D-lactate levels between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （）
注：①P＜0.05，與治療前比較；
②P＜0.01，與對照組治療后比較
組別對照組觀察組t值P值治療后5.76±0.64①3.86± 0.35①②8.085 0.000例數/例53 53 DAO/（U·L-1）治療前8.61±0.97 8.89±0.89 0.637 0.369治療后6.53±0.62①4.47± 0.53①②10.163 0.000 D-乳酸/（mmol·L-1）治療前6.62±0.85 6.75±0.93 0.516 0.489
2.5 2組患者治療前后中醫證候積分比較 表4結果顯示：治療前，2 組患者的主要癥狀（便下黏液膿血、腹痛、腹瀉）積分和次要癥狀（口干口苦、肛門灼熱）積分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的主要癥狀積分和次要癥狀積分均較治療前降低，差異均有統計學意義（P＜0.05），且觀察組治療后的主要癥狀積分和次要癥狀積分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。
表4 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （，分）
表4 2組潰瘍性結腸炎患者治療前后中醫證候積分比較Table 4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with ulcerative colitis before and after treatment （，分）
注：①P＜0.05，與治療前比較；
②P＜0.01，與對照組治療后比較
組別對照組觀察組t值P值例數/例53 53治療后2.05±0.39①1.16± 0.20①②9.162 0.000治療前13.25±2.75 13.61±2.83 0.481 0.524治療后6.27±1.49①2.26± 0.47①②11.261 0.000治療前4.61±0.53 4.49±0.60 0.637 0.367
2.6 2組患者臨床療效比較 表5結果顯示：治療8 周后，觀察組的總有效率為94.34%（50/53），對照組為73.58%（39/53），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（χ2=8.477，P＜0.01）。
表5 2組潰瘍性結腸炎患者臨床療效比較Table 5 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with ulcerative colitis [例（%）]
2.7 2組患者不良反應發生率比較 表6結果顯示：治療過程中，觀察組的不良反應發生率為3.78%（2/53），明顯低于對照組的15.09%（8/53），組間比較，差異有統計學意義（χ2=4.541，P＜0.05）。
表6 2組潰瘍性結腸炎患者不良反應發生率比較Table 6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups of patients with ulcerative colitis [例（%）]
潰瘍性結腸炎是常見的結腸非特異性炎癥性疾病，具有發病率高、治療難度大的特點，大多數患者出血量較少，部分患者可因出血嚴重而引起貧血。美沙拉嗪是一種由5-氨基水楊酸（5-ASA）組成的結腸炎制劑，具有較強的抗炎作用，可抑制白三烯與前列腺素分泌，阻礙結腸黏膜分泌，其不良反應較柳氮磺吡啶明顯降低[8]。
慢性結腸炎患者長期存在微炎癥，而白細胞等指標對于感染急性期有一定意義，但對于慢性潰瘍性結腸炎患者的病情評估敏感性較低。免疫失調及炎性因子水平失衡是慢性結腸炎發生的重要機制，Th 淋巴細胞分泌的細胞因子參與維持免疫平衡[9]。依據分類Th 淋巴細胞主要分為Th2 及Th1細胞亞群，其中Th2細胞主要產生白細胞介素4（IL-4）、IL-10 等細胞因子，介導體液免疫應答；
Th1 細胞主要分泌腫瘤壞死因子α（TNF-α）、干擾素γ（IFN-γ），主要介導細胞免疫[10]。TNF-α 是由Th1細胞分泌的重要促炎癥因子，慢性結腸炎患者血液中TNF-α 水平顯著升高，可激活上皮細胞，增強單核巨噬細胞的吞噬作用，誘導趨化因子，促使IL-6 等促炎性因子水平升高，進而加重腸黏膜損傷[11]。IL-10 具有炎癥抑制作用，在炎癥調控方面起著負調控作用，其數值升高有助于促進炎癥改善[12]。魯峻等[13]研究發現，潰瘍性結腸炎患者血液中TNF-α明顯升高，IL-10則顯著降低，隨著病情改善其數值可接近動態平衡。本研究結果顯示，治療后觀察組血清TNF-α 水平低于對照組，IL-10水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明清熱愈瘍湯有助于調節潰瘍性結腸炎患者炎癥因子水平，減輕腸道炎癥反應。
轉化生長因子β1（TGF-β1）是臨床上常見的多效性因子，急性期其數值可顯著升高以調節免疫反應并促進組織修復[14]。潰瘍性結腸炎患者血液中TGF-β1水平顯著升高，其數值升幅與病變范圍呈正相關[15]。前列腺素E2（PGE2）是臨床上重要的疼痛介質，它可刺激外周感受器。潰瘍性結腸炎患者血清中PGE2水平較健康同齡人群明顯升高，可使五羥色胺（5-HT）等其他致痛因子作用增強且持續時間延長[16]。內毒素（LPS）可激活活化單核-巨噬細胞，從而產生TNF-α，而TNF-α在全身炎癥反應網絡中起著關鍵作用，可刺激IL-8 等促炎性因子水平升高，從而加重肝損傷[17]。LPS是革蘭氏陰性菌細胞壁上的脂多糖成分，在細菌裂解時LPS可被釋放出來，當腸黏膜屏障功能正常時僅微量可被吸收進入血液[18]。研究[19-20]表明，潰瘍性結腸炎患者存在腸道菌群紊亂，致病菌數量顯著提高，腸屏障受損時LPS可被大量釋放入血，形成高內毒素血癥。D-乳酸、二胺氧化酶（DAO）均是評價腸黏膜屏障功能的較敏感指標，腸黏膜受損后其數值顯著升高。施嫣紅等[21]發現，潰瘍性結腸炎患者血液中D-乳酸、DAO 水平升高，其數值升幅與血流感染發生風險呈正相關。本研究結果顯示，治療后觀察組血清PGE2、LPS、D-乳酸、DAO 水平低于對照組，TGF-β1 水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。表明清熱愈瘍湯有助于抑制潰瘍性結腸炎患者內毒素及疼痛介質分泌，從而有效保護腸黏膜屏障。
本病歸屬于中醫“腸澼”“久痢”等范疇。中醫認為，飲食不節、濕熱外感、情志不調等均可誘發本病，受上述因素影響，患者脾胃功能受損，運化功能失調，水濕下注，蘊久化熱，形成濕熱內蘊的病機特點。濕性粘滯，可阻滯氣機，影響腸腑通降功能而腹脹不適；
熱邪不去可入血，血熱則迫血妄行，故而出血；
濕熱留滯腸道，日久不去可壅滯氣血，“熱聚肉腐，敗血成膿”，故而出現黏液膿血便。《證治匯補·下竅門》曰：“腸澼者，謂濕熱積于腸中，即今日痢疾。”由此可見，大腸濕熱是本病的重要病機，也是臨床最常見的中醫證型，治療當以清熱化濕為主，同時根據患者病情發展特點，標本兼顧。
清熱愈瘍湯是由白頭翁湯加減化裁而成，方中白頭翁清熱解毒、涼血止血止痢，為全方君藥。馬齒莧清熱化濕、止瀉；
生地榆入大腸經，具有涼血止血、解毒消腫功效，是肛腸疾病的常用藥物；
黃柏清熱解毒，善于清解下焦濕熱；
秦皮清熱化濕、止瀉，與馬齒莧合用起協同作用，且加強白頭翁功效，上述藥物合為臣藥。白芍柔肝疏肝、緩急止痛；
薏苡仁健脾滲濕、消癰；
土茯苓解毒消腫、散結；
牡丹皮涼血散瘀、消腫，避免熱入血分；
白及粉生肌消腫；
久病多瘀，形成濕熱夾瘀的局面，雞血藤具有養血補血、化瘀通絡功效；
木香行氣消脹，促進腸道通降功能恢復，上述藥物合為佐藥。生甘草清熱解毒、調和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏清熱化濕、涼血解毒之功效。
本研究結果顯示，在療效方面，治療8 周后，觀察組的總有效率為94.34%（50/53），對照組為73.58%（39/53），組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，且觀察組治療后的主要癥狀積分和次要癥狀積分均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）；
在不良反應方面，治療過程中，觀察組的不良反應發生率為3.78%（2/53），明顯低于對照組的15.09%（8/53），組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05），提示中西醫結合治療在提高臨床療效的同時可使不良反應發生率明顯降低。清熱愈瘍湯機制復雜，根據相關研究[22-25]，并結合本研究結果，我們認為其機制主要包括以下幾方面：（1）清熱愈瘍湯有助于調控炎癥反應，促進機體促炎-抑炎動態平衡的恢復；
（2）清熱愈瘍湯可促進腸黏膜功能修復，降低內毒素水平，促進病情康復；
（3）清熱愈瘍湯有助于調節免疫，抑制疼痛介質分泌。
綜上所述，對于大腸濕熱型潰瘍性結腸炎患者而言，聯合清熱愈瘍湯治療的效果顯著，有助于減輕腸道炎癥反應，抑制疼痛介質分泌，保護腸黏膜屏障，提高臨床療效，可為臨床醫生治療方案的制定提供新的選擇。
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