施月,石秀杰,段行宇,柳菁,張昱
1.中國中醫科學院西苑醫院,北京 100091; 2.北京中醫藥大學,北京 100029
免疫球蛋白A(immunoglobulin A,IgA)腎病是全球最常見的原發性腎小球腎炎,以IgA 或以IgA為主的免疫球蛋白沉積于腎小球系膜區為主要病理特點[1]。IgA腎病臨床多表現為血尿和(或)輕、中度蛋白尿,可伴不同程度的高血壓和腎功能受損。30%～40%的IgA腎病患者在確診后的20～30年腎功能惡化及進展為終末期腎病[2-3]。現階段,IgA腎病的治療遵循2021年KDIGO指南推薦的以嚴格控制血壓、充分腎素-血管緊張素-醛固酮系統阻斷為主。高危進展型IgA腎病可考慮激素治療,但需仔細權衡其療效與不良反應[4]。近年來,黏膜免疫在IgA腎病發病中的作用被逐步揭示,與之相應的研究熱點有扁桃體切除術、布地奈德緩釋膠囊等IgA腎病靶向治療方法,但其確切療效及遠期受益尚存爭議[5]。中醫藥因其獨特的整體觀及豐富的理論學說,在治療IgA腎病方面具有顯著的優勢。IgA腎病屬中醫學“腎風”“水腫”“尿血”“腰痛”“虛勞”等范疇,其核心病機為本虛標實,虛實夾雜。中醫素有“脾為之衛”之說,認為脾臟具有保衛機體、抗邪御病的功能,與現代醫學人體免疫功能密切相關。黏膜免疫是IgA腎病發病的重要機制,與中醫“脾為之衛”理論內涵相契合。因此,本文擬從“脾為之衛”理論切入,對IgA腎病的黏膜免疫發病機制進行探討,以期拓寬中醫藥對IgA腎病的認識,為中醫藥防治IgA腎病的進展提供新的思路與借鑒。
1.1 “脾為之衛”理論溯源與發展中醫學對“脾為之衛”理論的認識歷史源遠流長,可追溯至《靈樞·五癃津液別》,其記載“五臟六腑,心為之主……脾為之衛,腎為之主外”。《靈樞·師傳》中亦有“脾者,主為衛,使之迎糧,視唇舌好惡,以知吉兇”的論述。“衛”即保衛、防護之意,“脾為之衛”意為脾臟具有保衛機體、抗病祛邪的作用,可見,“脾為之衛”是《黃帝內經》對脾功能的高度概括[6]。歷代醫家繼承、發展、豐富了“脾為之衛”的內涵。張仲景認為“四季脾旺不受邪”,李東垣提出“百病皆由脾胃衰而生”“內傷脾胃,百病由生”等經典論述,李中梓則倡導“脾為后天之本”之說。近年來,有學者提出,“衛”有物質義與功能義,物質義指衛氣,功能義則是護衛之意,認為脾生衛氣而御外,形成人體防護屏障,構成了最早的中醫學免疫理論[7]。此外,亦有學者指出,“脾為之衛”的內涵有狹義及廣義之別。狹義者,重視脾在抗病防邪中的主導性;而廣義者,則強調脾主導防御作用的基礎上能協同他臟共同發揮保衛機體、抗邪御病的作用[8]。
1.2 “脾為之衛”理論內涵
1.2.1 脾主運化,充養衛氣,護衛肌表脾屬土,居中央。“土”在《說文解字》中有“地之吐生萬物者”之意。脾主運化,具有承載、化生之功,為氣血生化之源、后天之本。《靈樞·營衛生會》言:“人受氣于谷,谷入于胃……其清者為營,濁者為衛。”《素問·痹論》亦言:“衛者,水谷之悍氣也。”可見衛氣來源于中焦脾之運化水谷精微,性屬剽悍滑疾者,衛氣的生成、充盛有賴于脾之滋養。衛氣具有“溫分肉,充皮膚,肥腠理,司開闔”(《靈樞·本臟》)的功能。此外,衛氣屬剽悍之氣,能衛外而抗邪,正如《醫旨緒余·宗氣營氣衛氣》所言:“衛氣者,為言護衛周身……不使外邪侵犯也。”衛氣護衛肌表,防御外邪侵襲的功能即是“脾為之衛”內涵的體現,其生理功能的發揮有賴于脾所運化的水谷精微不斷充養。脾健則水谷得化,氣血有源,衛氣充盛,肌表得護,則邪不外受;脾傷則水谷不化,氣血乏源,衛氣失充,肌表不固,致賊邪來犯。
1.2.2 脾主升清,灌溉四傍,調和五臟《素問·經脈別論》云:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調水道,下輸膀胱,水精四布,五經并行。”脾主升清,將水谷所化的精微物質上輸于肺,借助肺之宣發肅降,使之輸布全身,灌溉四傍。脾與其他四臟關系密切,《景岳全書·脾胃》言:“五臟中皆有脾氣,脾胃中亦皆有五臟之氣。”概括了脾與四臟相互依存、相互影響的關系。而《素問·太陰陽明論》云:“脾者土也,治中央,常以四時長四臟。”提示從五行及四時角度看,脾對統領四臟生理活動發揮著重要作用。脾氣充盛,升清如常,灌溉四傍,和調五臟,則邪不能傷,如《靈樞·本臟》所言“脾堅,則臟安難傷”。再者,脾居中焦,中州樞調,權衡氣機,五臟六腑的生理功能有賴于脾之正常;而脾病則脾失之衛,致他臟感邪而發病。正如《雜病源流犀燭·脾病源流》云:“蓋脾統四臟,脾有病必波及之……脾氣絕,四臟不能自生。”提示“脾為之衛”的內涵亦在于脾在主導地位的基礎上能協同他臟,共同發揮護衛抗邪的作用。
IgA腎病是一種自身免疫性腎臟疾病,迄今為止,其發病機制尚未明確。黏膜免疫是目前研究的熱點及新方向,越來越多證據表明,黏膜免疫在IgA腎病發病機制中發揮著重要作用。IgA是人體產生最多的免疫球蛋白亞類,包括IgA1和IgA2兩個亞型,以單體及多聚體(polymeric IgA,pIgA)形式存在。黏膜產生的IgA,幾乎都是以pIgA形式存在。據報道,IgA腎病患者腎小球系膜區沉積的主要是pIgA1,表明IgA腎病與黏膜免疫之間的密切聯系[9]。現階段,國際公認的IgA腎病發病核心是由免疫機制介導的多重打擊學說[10]。循環中半乳糖缺陷型IgA1(galactose-deficientigal IgA1,Gd-IgA1)的形成是多重打擊的起始因素。而Gd-IgA1被認為產生于黏膜,提示黏膜免疫與IgA腎病發病相關[11]。黏膜免疫系統獨立于系統性免疫系統,亦稱為黏膜相關淋巴組織(mucosa-associated lymphoid tissue,MALT),是分布在呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等黏膜表面的一種無明確范圍的淋巴組織。MALT包括多種類型,目前的觀點支持鼻咽相關淋巴組織和腸道相關淋巴組織與IgA腎病密切相關[9]。抗原侵入MALT后,通過T細胞依賴性和獨立性過程激活幼稚B細胞的分化和增殖,使之成為產IgA的細胞。一般來說,活化的IgA細胞多傾向于向原位歸巢,而IgA腎病患者循環中Gd-IgA1水平升高。目前,“黏膜-骨髓軸”假說得到多數學者的支持,黏膜產生的IgA細胞在遷移過程中,由于受T細胞表面整合素歸巢受體的異常,而錯誤歸巢到骨髓,從而導致循環中Gd-IgA1合成增多[12]。Gd-IgA1被獨特的循環抗聚糖自身抗體識別,形成含有致病性IgA1的循環免疫復合物,并沉積于腎小球系膜區,刺激系膜細胞活化和增殖,釋放促炎細胞因子、趨化因子,導致纖維化重塑,炎癥和纖維化級聯發展,最終導致腎功能喪失[13]。
臨床上,IgA腎病患者肉眼血尿通常與上呼吸道感染或胃腸道感染同時發生。在微生物觸發下,扁桃體生發中心的B細胞受刺激而增殖、分化為產生IgA的漿細胞,促使pIgA1的合成。研究發現,與復發性扁桃體炎患者相比,IgA腎病患者扁桃體中產生IgA的漿細胞數量明顯升高,這些漿細胞可成為記憶漿細胞,導致致病性IgA的反復產生,而扁桃體切除術可降低致病性IgA水平,部分誘導IgA腎病臨床緩解[14]。近年來,有學者提出“腸腎連接”。作為黏膜免疫系統最廣泛的部分,腸道黏膜免疫在IgA腎病中的機制研究尤為活躍。Kiryluk等[15]通過全基因組關聯分析研究了20 612例來自亞洲及歐洲的IgA腎病人群的遺傳背景,發現其易感基因位點大多與炎癥性腸病的風險、腸上皮屏障的維持以及對黏膜病原體的反應直接相關,表明IgA腎病與腸道疾病存在共同遺傳學背景,在發病方面可能相互影響。腸道富含多達100億的微生物,腸道微生態的平衡構成腸道生物屏障,并塑造腸道免疫。最近的證據亦表明,腸道微生物參與了初始B細胞向IgA分泌細胞的類別轉換,促進IgA的產生,進一步支持了黏膜免疫參與IgA腎病的發生[16]。
MALT廣泛分布于全身黏膜的多個部分,是位于體腔表面面積最大的免疫組織。人體大部分感染發生在黏膜,或病原體從黏膜入侵機體,由此演化出的黏膜免疫系統是人體復雜而嚴密的防御系統,是機體抵抗病原入侵感染的第一道防線。從分布及功能上看,黏膜免疫系統與衛氣的循行、功能及特點不謀而合。《素問·痹論》對衛氣的循行描述為“循皮膚之中,分肉之間,熏于肓膜,散于胸腹”,可見其皮膚、分肉、肓膜等機體表淺部位與腸道等均有衛氣的循行,與MALT所在部位大多重合。功能方面,衛氣能通過皮膚、分肉等發揮保衛肌表、防御外邪侵襲的作用,類似于機體的免疫屏障。此外,衛氣屬剽悍之氣,慓疾滑利、游走透竄,能抵御外邪,與黏膜免疫反應迅速、啟動時間早的特點高度契合。現代醫學認為,衛氣具有防御、監督及自穩等免疫作用。許朝進等[17]從不同角度闡釋衛氣與黏膜免疫的關系,認為黏膜表面抗體是衛氣防御功能的物質基礎,黏膜免疫相關γ/δT細胞與衛氣監督功能相關,而腸上皮細胞的屏障作用及抗原呈遞功能則體現了衛氣的自穩功能。黏膜感染是IgA腎病常見的誘發與加重因素。從中醫角度看,衛氣的防御、監督及自穩等功能紊亂,可視為“脾失之衛”的表現。《靈樞·上膈》中記載“衛氣不營,邪氣居之”,若衛氣羸弱,抗邪失司,賊邪則乘虛而入。正如機體免疫力不足時,病原體從黏膜侵入,導致反復性扁桃體炎及咽炎等,促使IgA腎病的發生或加重。“營氣衰少而衛氣自戕”,外邪強盛,而衛氣不衰時,則正邪交爭,引發機體免疫應答,抗原反復刺激B細胞,導致黏膜形成的分泌型IgA過高,亦可誘導IgA腎病的發生。
根據IgA腎病的多重打擊學說,循環Gd-IgA1的形成是其發病的關鍵環節。腸道是人體最廣泛的黏膜免疫系統,被認為參與了IgA腎病的發病。近年來,“腸-腎軸”理論的提出揭示了IgA腎病與腸道的雙向作用。研究表明,腸道中飲食成分、微生物及各種抗原等刺激腸黏膜,誘導產生免疫活性的B細胞,隨后通過T細胞依賴或非依賴方式,轉化為分泌IgA的漿細胞,并遷移至黏膜固有層。由于黏膜-骨髓軸調節異常,部分漿細胞錯誤歸巢至骨髓,在微生物或抗原刺激下引發免疫應答,導致IgA1大量“溢出”,而循環中Gd-IgA1由此升高,觸發IgA腎病的發生[18]。由于腸道微生態與宿體的共生關系,微生物群與IgA腎病發病之間也存在雙向影響。研究表明,進展性IgA腎病患者的微生物多樣性相較對照組降低,表現為乳桿菌、擬桿菌減少,而大腸桿菌、放線菌增加[19]。而共生微生物群組成的改變,如擬桿菌屬、球狀芽孢桿菌和乳桿菌屬的增加與雙歧桿菌屬的減少,導致小鼠分泌型IgA 水平升高[20]。此外,腸道微生態失衡可導致腸道通透性增加,機械屏障破壞,脂多糖等細菌成分通過腸黏膜表面的Toll樣受體激活免疫炎癥反應,從而促使IgA腎病向終末期腎病進展[21]。從現代醫學來看,中醫所描述的“脾”涵蓋了解剖學定義的脾臟、胰臟、胃腸道等器官,并涉及消化、免疫、內分泌等多個系統的功能。“脾為之衛”是脾免疫功能的體現,其作用可能與免疫細胞及相關細胞因子的生理活性相關。腸黏膜是腸道免疫應答的特定場所,具有吸收、分泌等生理作用,與“脾主運化”功能相符。此外,腸道微生態承擔著腸道生物屏障功能,具有保護、防御作用,是“脾為之衛”的微觀表現[22]。若脾虛致脾失之衛,則表現為腸黏膜機械屏障損傷,腸道菌群失調,腸道代謝失常,細菌有害物質可刺激機體炎癥反應,參與IgA1的產生及其半乳糖基化異常,導致IgA腎病。由此觀之,“脾失之衛”與IgA腎病的黏膜免疫機制密切相關。
IgA腎病是臨床常見的原發性腎小球疾病,黏膜免疫是其發病機制研究的熱點及新方向。“脾為之衛”經歷代醫家完善、繼承及發展,成為中醫學獨特的理論,是對脾主運化、脾主升清所發揮的保衛機體、抗病祛邪功能的高度概括,亦是現代醫學黏膜免疫功能的體現,可作為連接IgA腎病與黏膜免疫的橋梁。本文從“脾為之衛”理論切入,將“脾為之衛”理論與IgA腎病黏膜免疫機制相結合,為深入認識IgA腎病發病機制提供新思路,為深度挖掘中醫藥理論、發揮中醫藥優勢作用及指導IgA腎病的中醫治療奠定了科學依據。
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