陳雯, 連方, 辛欣, 于辰, 梁?jiǎn)⒒? 吳海萃
(1. 山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,山東 濟(jì)南 250011; 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖與遺傳科,山東 濟(jì)南 250014)
多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一種常見(jiàn)的女性?xún)?nèi)分泌疾病,其臨床癥狀具有高度異質(zhì)性,以月經(jīng)不調(diào)、高雄激素血癥、代謝異常、生殖障礙為主要臨床表現(xiàn)。研究表明,PCOS患者患有2型糖尿病、心血管疾病、子宮內(nèi)膜癌等疾病的概率大大增加,PCOS發(fā)病機(jī)制與排卵障礙、高雄激素血癥、胰島素抵抗、肥胖等因素綜合作用相關(guān)[1]。外泌體作為天然的通訊分子,是細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞外囊泡,外泌體及其內(nèi)容物是細(xì)胞間信號(hào)傳遞的重要載體。近年來(lái),隨著外泌體研究領(lǐng)域的深入,大量研究表明外泌體及其內(nèi)含物在包括PCOS在內(nèi)的多種生殖、內(nèi)分泌及代謝疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用[2]。目前PCOS外泌體的研究主要集中在卵泡發(fā)育、內(nèi)分泌及代謝異常、炎癥反應(yīng)等方面。本文主要闡述外泌體在PCOS中的作用及治療價(jià)值,探討外泌體在PCOS中的發(fā)生發(fā)展機(jī)制。
外泌體是一種幾乎可由所有細(xì)胞分泌的納米級(jí)膜性囊泡,直徑為30～150 nm,其主要成分包括表面磷脂雙分子層及其攜帶的內(nèi)容物(核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、氨基酸和代謝物等)。外泌體包含的特異性生物分子決定了外泌體的功能,在癌癥、代謝性疾病、心腦血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病等多個(gè)領(lǐng)域,主要發(fā)揮調(diào)控細(xì)胞間信息傳遞、免疫反應(yīng)以及修復(fù)調(diào)節(jié)作用[3],尤其在介導(dǎo)癌癥的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移、早期診斷和治療方面的研究更深入。Giovannelli等[4]研究報(bào)道,前列腺癌細(xì)胞通過(guò)釋放外泌體直接作用于基質(zhì)或前列腺癌上皮細(xì)胞,進(jìn)行細(xì)胞交流。Wortzel等[5]研究發(fā)現(xiàn),存在于原發(fā)性腫瘤細(xì)胞和遠(yuǎn)處器官微環(huán)境之間的外泌體通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞間通訊,在促進(jìn)轉(zhuǎn)移前局部腫瘤微環(huán)境(轉(zhuǎn)移生態(tài)位)的形成和腫瘤轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用。Li等[6]研究顯示,在免疫完整小鼠中傳遞腫瘤細(xì)胞來(lái)源的外泌體miR-155-5p可抑制卵巢癌的進(jìn)展和巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),并激活CD8+T細(xì)胞功能,產(chǎn)生免疫反應(yīng)。此外,受細(xì)胞來(lái)源以及內(nèi)容物的影響,外泌體的功能具有高度異質(zhì)性,其中間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)來(lái)源的外泌體已被認(rèn)為是一種新的組織損傷治療方法,在血管生成、組織修復(fù)與再生、免疫調(diào)節(jié)、抵抗炎癥方面發(fā)揮重要作用[7]。
基于獨(dú)特的生物相容性、較好的穩(wěn)定性和對(duì)細(xì)胞的高親和力,外泌體被視為化學(xué)藥物、RNA以及蛋白質(zhì)等藥物分子的最佳載體[8],在防止運(yùn)載的藥物分子分解、靶向受體細(xì)胞、提高藥物利用率方面發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用。據(jù)Lou等[9]報(bào)道,miR-199a-3p修飾的脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞(adipose derived mesenchymal stem cells,AMSC)外泌體可以通過(guò)靶向雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路提高肝細(xì)胞癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性,一定程度上解決了體內(nèi)miR-199a-3p分子直接給藥易降解的問(wèn)題。Kamerkar等[10]研究證實(shí),基因工程改造后的外泌體,攜帶特異性靶向致癌基因KrasG12D的RNA,能夠促進(jìn)胰腺癌中致癌基因KRAS的靶向治療作用,在多種胰腺癌小鼠模型中表現(xiàn)出良好的療效。
基于脂質(zhì)雙分子結(jié)構(gòu)、豐富的內(nèi)容物以及穿梭于細(xì)胞的能力,外泌體在包括生殖、配子發(fā)生、胚胎發(fā)生和分化在內(nèi)的各種生理和病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用[11]。外泌體幾乎可以由所有種類(lèi)的細(xì)胞分泌到細(xì)胞外環(huán)境中,并已在PCOS患者體液中檢測(cè)到。然而外泌體來(lái)源細(xì)胞及其攜帶的生物活性分子決定了外泌體功能的異質(zhì)性。2019年Wang等[12]對(duì)卵泡液來(lái)源的外泌體進(jìn)行生物信息學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)有167個(gè)上調(diào)的環(huán)狀RNA(circRNA)和245個(gè)下調(diào)的circRNA,可能靶向與細(xì)菌感染、慢性炎癥和氧化應(yīng)激相關(guān)的途徑,并構(gòu)建了circRNA-miRNA相互作用網(wǎng)絡(luò)。2020年Wang等[13]通過(guò)高通量測(cè)序技術(shù)在PCOS患者的卵泡液中鑒定出1253個(gè)上調(diào)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA)和613個(gè)下調(diào)的lncRNA,可能參與胞吞、河馬信號(hào)通路、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路和人類(lèi)T淋巴細(xì)胞白血病病毒Ⅰ型(human T-cell lymphotropic virus types Ⅰ,HTLV-1)感染相關(guān)的途徑,其中CRK、CDC25B、AKT2、ELK4和TGFBR1基因以高富集分?jǐn)?shù)顯示其與MAPK信號(hào)通路的可能聯(lián)系。Zhou等[14]通過(guò)微列陣分析卵泡液外泌體,構(gòu)建了lncRNA、miRNA和6個(gè)PCOS相關(guān)基因(IRS1、CYP11A1、BMP6、FSHR、WNT4和CYP19A1)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò),與Wang等[13]的研究結(jié)果一致,其中差異表達(dá)的RNA主要作用于MAPK信號(hào)通路和一些炎癥相關(guān)信號(hào)通路。已有研究表明[15],MAPK信號(hào)通路協(xié)調(diào)細(xì)胞增殖、分化、生長(zhǎng)及凋亡過(guò)程,在調(diào)控卵泡發(fā)育中起重要作用,這正是PCOS的主要發(fā)病機(jī)制之一。最近Bai等[16]基于卵泡液外泌體中l(wèi)ncRNA和顆粒細(xì)胞中miRNA、信使RNA(mRNA)構(gòu)建了外泌體lncRNA驅(qū)動(dòng)的PCOS的內(nèi)源競(jìng)爭(zhēng)RNA(ceRNA)網(wǎng)絡(luò),該網(wǎng)絡(luò)顯示主要富集于腫瘤壞死因子信號(hào)通路、過(guò)氧化物酶體增殖激活受體信號(hào)通路、脂肪酸代謝和晝夜節(jié)律等。
在PCOS患者血漿外泌體的研究中,Jiang等[17]發(fā)現(xiàn)了5種差異表達(dá)的miRNA,包括miR-126-3p、miR-146a-5p、miR-20b-5p、miR-106a-5p和miR-18a-3p,與月經(jīng)周期、竇卵泡計(jì)數(shù)和激素水平相關(guān)。Zhang等[18]報(bào)道,PCOS患者血清外泌體中miR-1299、miR-6818-5p、miR-192-5p和miR-145-5p顯著差異表達(dá),并將這些miRNA鑒定為潛在的生物標(biāo)志物。近期王宏鋒等[19]首次從血漿外泌體角度研究PCOS相關(guān)的差異蛋白質(zhì)組,篩選出16個(gè)PCOS相關(guān)的差異蛋白,包括4個(gè)表達(dá)上調(diào)和12個(gè)表達(dá)下調(diào)的蛋白,其中妊娠帶蛋白(PZP)和甘露糖結(jié)合凝集素2(MBL2)有可能成為研究PCOS的新靶點(diǎn)。這表明PCOS中外泌體的差異性表達(dá)不是偶然現(xiàn)象,外泌體及其內(nèi)容物可能在驅(qū)動(dòng)PCOS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定的作用。
2.1 卵泡液外泌體調(diào)控卵巢顆粒細(xì)胞及卵丘細(xì)胞影響卵泡發(fā)育
盡管PCOS的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確,但卵泡發(fā)育異常誘導(dǎo)無(wú)排卵是PCOS的基本特征。卵泡液為卵泡發(fā)育和卵母細(xì)胞成熟提供重要的微環(huán)境。Hu等[20]研究表明,PCOS患者與對(duì)照組卵泡液外泌體內(nèi)容物的表達(dá)存在顯著差異,可能主要參與甘氨酸、絲氨酸和糖胺聚糖的生物合成以及蘇氨酸代謝過(guò)程。近期的幾項(xiàng)研究提示[21-25],卵泡液外泌體可能通過(guò)調(diào)控卵巢顆粒細(xì)胞和卵丘細(xì)胞影響卵泡發(fā)育。卵巢顆粒細(xì)胞是構(gòu)成卵泡的重要組分,為卵子提供營(yíng)養(yǎng)和傳遞信息,是卵泡發(fā)育的關(guān)鍵。Li等[21]發(fā)現(xiàn)PCOS中卵泡液外泌體蛋白質(zhì)組學(xué)特征的改變,與炎癥過(guò)程、活性氧代謝過(guò)程、細(xì)胞遷移和增殖有關(guān),并且證明富含S100鈣結(jié)合蛋白A9(S100-A9)的外泌體通過(guò)激活核因子κB(NF-κB)信號(hào)傳導(dǎo)途徑,顯著加重炎癥并破壞類(lèi)固醇生成,在卵巢顆粒細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)中起重要作用。Yuan等[22]研究發(fā)現(xiàn),miR-424-5p在PCOS患者卵泡液外泌體中差異性表達(dá)且通過(guò)阻斷細(xì)胞分裂周期相關(guān)蛋白4(cell division cycle associated 4,CDCA4)介導(dǎo)的Rb/E2F1信號(hào)通路,抑制卵巢顆粒細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)卵巢顆粒細(xì)胞衰老。Zhao等[23]報(bào)道PCOS中卵泡液外泌體miR-143-3p通過(guò)靶向人骨形態(tài)發(fā)生蛋白受體-1A(recombinant bone morphogenetic protein receptor 1A,BMPR1A)并阻斷Smad1/5/8信號(hào)通路,促進(jìn)卵巢顆粒細(xì)胞凋亡。因此,PCOS中卵泡液外泌體miRNA通過(guò)影響卵巢顆粒細(xì)胞的生物學(xué)功能,可能在PCOS卵泡發(fā)育中發(fā)揮重要作用。在卵泡發(fā)育早期,卵母細(xì)胞與周?chē)亚鸺?xì)胞表現(xiàn)出相互依賴(lài)的關(guān)系,其中卵丘細(xì)胞主要負(fù)責(zé)分泌生長(zhǎng)激素和卵巢類(lèi)固醇激素,在卵母細(xì)胞發(fā)育中起重要作用。Zhao等[24]研究表明,MSC衍生的外泌體miR-323-3p通過(guò)靶向PCOS中的程序性細(xì)胞死亡蛋白4(programmed cell death 4, PDCD4)促進(jìn)細(xì)胞增殖并抑制卵丘細(xì)胞凋亡。此外,Wang等[25]研究證實(shí)在PCOS患者卵丘細(xì)胞中miR-323-3p的表達(dá)水平下調(diào),其中下調(diào)的miR-323-3p通過(guò)靶向胰島素樣生長(zhǎng)因子1調(diào)節(jié)PCOS中的類(lèi)固醇生成和細(xì)胞凋亡,miR-323-3p可能是改善PCOS中卵丘細(xì)胞功能障礙的一個(gè)新的、有前途的分子靶點(diǎn)。因此,卵泡液來(lái)源的外泌體極有可能作為調(diào)控卵泡發(fā)育的新分子參與到PCOS的發(fā)生發(fā)展中。
2.2 外泌體介導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶合成影響激素水平
高雄激素血癥是PCOS的主要臨床癥狀,表現(xiàn)為肥胖、多毛和脫發(fā)等。細(xì)胞色素P450酶包括CYP17、CYP21、CYP19和CYP11A,是類(lèi)固醇激素生物合成途徑中的關(guān)鍵酶。Chaudhary等[26]對(duì)PCOS患者卵巢膜細(xì)胞的研究表明,卵巢類(lèi)固醇生成增加,雄激素產(chǎn)生增加,主要?dú)w因于類(lèi)固醇激素生物合成途徑中關(guān)鍵酶細(xì)胞色素P450酶的表達(dá)改變,其中CYP11A基因作為可能的遺傳生物標(biāo)志物在PCOS的發(fā)病機(jī)制中起主要作用。Yu等[27]報(bào)道了PCOS患者卵泡液外泌體中參與類(lèi)固醇合成途徑的核心酶mRNA水平,其中CYP11A、CYP19A和HSD17B2表達(dá)水平增加,同時(shí)伴隨著卵泡液中激素水平的變化,PCOS患者卵泡液中雌三醇(P<0.01)、雌二醇(P<0.05)和異戊烯醇酮(P<0.01)水平顯著升高,孕酮水平降低(P<0.05),這表明外泌體中mRNA的表達(dá)與卵泡液中激素水平的改變相關(guān),卵泡液中差異表達(dá)的mRNA誘導(dǎo)類(lèi)固醇生成異常,是PCOS患者卵泡液中雌激素和孕烯醇酮升高的潛在機(jī)制。然而由于研究者沒(méi)有對(duì)卵泡液中的類(lèi)固醇進(jìn)行全面分析,故其表達(dá)水平與雄激素之間的關(guān)系還需進(jìn)一步研究。Huang等[28]研究揭示了PCOS中卵泡液外泌體circLDLR的ceRNA網(wǎng)絡(luò),circLDLR的減少能夠增加miR-1294的表達(dá),抑制受體細(xì)胞中CYP19A1的表達(dá),并減少其雌激素的分泌。目前有關(guān)PCOS外泌體與高雄激素血癥的研究并不多,未來(lái)仍需在不同的隊(duì)列中進(jìn)一步研究。
2.3 外泌體調(diào)控胰島素通路和肝臟代謝影響胰島素抵抗
胰島素抵抗在PCOS患者中普遍存在,且與其生殖和代謝并發(fā)癥密切相關(guān)。Sun等[29]研究表明,人體MSC衍生的外泌體可以通過(guò)逆轉(zhuǎn)外周胰島素抵抗和減輕β細(xì)胞破壞來(lái)緩解2型糖尿病。肝臟是提供免疫和代謝功能的最大代謝器官,其中肝臟異位脂質(zhì)積累作為可能影響PCOS代謝綜合征的因素之一受到關(guān)注[30]。盡管近年對(duì)肝臟脂肪沉積與肝胰島素抵抗之間的因果關(guān)系爭(zhēng)論較多,但兩者的相關(guān)性毋庸置疑。Gao等[31]對(duì)PCOS不同年齡階段小鼠肝組織與肝外泌體進(jìn)行研究,顯示肝組織與外泌體之間的復(fù)雜代謝作用,其中糖酵解和三羧酸循環(huán)的下調(diào)可能與PCOS的肝臟病理生理機(jī)制有關(guān),與年齡無(wú)關(guān)。在脫氫表雄酮誘導(dǎo)的PCOS大鼠模型中,Cao等[32]報(bào)道了AMSC及其衍生的外泌體可以部分由miR-21-5p介導(dǎo),通過(guò)靶向B細(xì)胞易位基因2(B cell translocation gene 2,BTG2)調(diào)節(jié)肝臟葡萄糖穩(wěn)態(tài),顯著減輕PCOS大鼠中包括代謝異常、多囊卵巢和不孕的多種表型。Ye等[33]對(duì)PCOS患者外泌體進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)和代謝組學(xué)聯(lián)合分析,發(fā)現(xiàn)β-生育酚、1-甲基乙內(nèi)酰脲、2-異丙基蘋(píng)果酸、全反式-4-羥基維甲酸和亞麻酸這5種差異代謝物可能參與PCOS的發(fā)病機(jī)制;而miRNA測(cè)序結(jié)果顯示,差異miRNA主要調(diào)節(jié)代謝途徑,因此推測(cè)miR-196a-3p,miR-143-5p,miR-106a-3p,miR-34a-5p和miR-20a-5p可能調(diào)節(jié)這5個(gè)差異代謝物,并且是診斷PCOS的潛在生物標(biāo)志物。以上研究表明,外泌體可以通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)器官間外周組織包括肝臟以及脂肪組織的代謝過(guò)程,從而影響胰島素抵抗,進(jìn)而介導(dǎo)PCOS的發(fā)生發(fā)展。
2.4 外泌體調(diào)控糖脂代謝影響肥胖
PCOS通常與肥胖有關(guān),損害生殖健康,高糖高脂肪飲食是導(dǎo)致肥胖的原因之一。給予來(lái)曲唑誘導(dǎo)PCOS小鼠高脂肪、高糖飲食一段時(shí)間后,治療組小鼠和對(duì)照組小鼠均出現(xiàn)嚴(yán)重的代謝失調(diào)和生殖障礙[34]。脂肪組織過(guò)度堆積是肥胖最突出的特征,Zhou等[35]報(bào)道在排除食物攝入影響下,年輕健康小鼠棕色脂肪組織來(lái)源的外泌體可減輕高脂飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠的體重、降低血糖并減輕脂質(zhì)積累等代謝綜合征。Hong等[36]研究表明,在具有胰島素抵抗的PCOS小鼠模型中,血清外泌體中miR-20b-5p和miR-106a-5p的過(guò)表達(dá)可以減輕脂肪細(xì)胞分化,從而減輕胰島素抵抗引起的PCOS發(fā)病過(guò)程中的脂質(zhì)代謝障礙。據(jù)Katayama等[37]報(bào)道,miR-20b-5p可以通過(guò)蛋白激酶B(Akt)信號(hào)通路傳導(dǎo)調(diào)節(jié)胰島素刺激的葡萄糖代謝從而發(fā)揮細(xì)胞內(nèi)作用,不僅被認(rèn)為是與2型糖尿病相關(guān)的生物標(biāo)志物,而且是調(diào)控糖脂代謝的新分子。綜上,外泌體通過(guò)介導(dǎo)糖脂代謝過(guò)程影響肥胖,初步揭示了外泌體在調(diào)控PCOS脂質(zhì)代謝障礙中的重要作用。
鑒于PCOS臨床癥狀的高度異質(zhì)性,目前其治療方案需要依據(jù)患者的需要個(gè)體化制訂,除了改善生活方式和減重之外,藥物治療也以癥狀為導(dǎo)向進(jìn)行針對(duì)性用藥,尚沒(méi)有特效藥發(fā)揮顯著治療效果。基于外泌體載藥的優(yōu)勢(shì)及其功能特點(diǎn),外泌體及其差異表達(dá)的內(nèi)容物已經(jīng)在治療PCOS卵泡發(fā)育、代謝異常以及緩解炎癥方面發(fā)揮優(yōu)勢(shì)作用。Zhou等[38]的研究證明由卵泡液衍生的外泌體產(chǎn)生的miR-18b-5p可降低磷酸酯酶與張力蛋白同源物(phosphatase and tensin homolog,PTEN)的表達(dá)并促進(jìn)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/mTOR信號(hào)通路的激活,從而改善PCOS。Cao等[39]報(bào)道卵泡液來(lái)源的外泌體miR-143-3p/miR-155-5p可以通過(guò)調(diào)節(jié)PCOS中卵巢顆粒細(xì)胞的糖酵解來(lái)調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育不良。此外,特別是MSC衍生的外泌體,作為一種治療PCOS引起的不孕癥的新方法,越來(lái)越受到關(guān)注。Zhao等[40]報(bào)道了人臍帶MSC衍生的外泌體可以抑制PCOS中的NF-κB信號(hào)傳導(dǎo),從而減少卵巢顆粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng),并增加抗炎因子IL-10的表達(dá)。同時(shí),它們還能抑制促炎因子腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ的表達(dá),發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)孕酮生成的作用。
本文總結(jié)了近年來(lái)外泌體在PCOS中的研究,對(duì)PCOS外泌體差異表達(dá)的分子及其功能(表1)和外泌體對(duì)PCOS的治療作用(表2)進(jìn)行歸納。
表1 PCOS外泌體中差異表達(dá)的分子及其功能
表2 外泌體對(duì)PCOS的治療作用
攜帶多種分子的外泌體作為細(xì)胞間交流的重要載體,通過(guò)介導(dǎo)卵泡發(fā)育、調(diào)節(jié)激素水平、胰島素抵抗、肥胖與代謝障礙,參與PCOS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。通過(guò)對(duì)外泌體的蛋白質(zhì)或核酸譜的變化進(jìn)行分析,選取其特異表達(dá)的分子作為PCOS診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物,有望成為PCOS早期診斷和治療監(jiān)測(cè)的新方式。此外,依據(jù)細(xì)胞來(lái)源研究外泌體及其內(nèi)容物的治療作用,對(duì)外泌體作用于PCOS的相關(guān)因子、作用通路進(jìn)行分析,有助于進(jìn)一步探索PCOS的發(fā)病機(jī)制,輔之以生物工程技術(shù)對(duì)外泌體進(jìn)行改造,外泌體有望作為載體運(yùn)送化學(xué)藥物、RNA、蛋白質(zhì),未來(lái)可能實(shí)現(xiàn)對(duì)PCOS的靶向治療,從而緩解PCOS患者內(nèi)分泌以及代謝異常,達(dá)到治療PCOS引起的不孕癥的目的。然而外泌體的研究尚處于起步階段,大規(guī)模生產(chǎn)和儲(chǔ)存存在困難,目前尚沒(méi)有用于外泌體分離和分析的標(biāo)準(zhǔn)化方法,但相信隨著外泌體生物工程研究的深入,以及各種新興技術(shù)探索其生化和物理化學(xué)特性,外泌體在醫(yī)療實(shí)踐中的大規(guī)模應(yīng)用將得到進(jìn)一步發(fā)展,進(jìn)而對(duì)PCOS的研究及其診斷與治療提供新的思路。
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