殷 雷 辛 然 齊 燕 苗 鑫 李 明
化療后骨髓抑制為一類因化療不良反應而出現血細胞不同水平減低的疾病,由于血細胞水平低下,機體容易出現感染、出血等相關并發癥,對患者的治療進程及生活質量造成不同程度影響,加重了患者的經濟負擔。據統計,約80%的化療患者會出現不同程度的骨髓抑制[1]。骨髓抑制以白細胞特別是中性粒細胞減少最為常見,其次是血小板減少,嚴重時紅細胞也會受到影響[2]。
中性粒細胞缺乏伴發熱的患者是一組特殊的疾病人群,由于免疫功能低下,無法發生強烈的炎癥反應,患者的癥狀與體征常常不明顯,病原微生物及感染灶也不十分明確,發熱可能是主要的臨床表現,部分患者伴有神疲乏力、食欲減退等癥狀。如果治療不及時,感染相關的病死率比較高[3]。
當歸補血湯為益氣養血的代表方劑,現代藥理研究發現,當歸補血湯具有刺激造血系統、調節免疫、減輕化療藥物不良反應的功效,Meta分析顯示當歸補血湯對防治化療患者骨髓抑制具有較好的作用[4]?，F代臨床常用的當歸補血湯為李東垣創制,原方出自《內外傷辨惑論》[5],主治血虛發熱,癥見“肌熱、燥熱,困渴引飲,目赤面紅,晝夜不息”。當歸補血湯防治骨髓抑制的相關理論研究已經取得豐碩的成果,臨床當中,血虛發熱與粒細胞缺乏導致的發熱之間的證候表現與病因病機有較多的相似性,但是二者之間的相關性未見系統的論述,因此本文基于相關文獻闡釋當歸補血湯治療粒細胞缺乏伴發熱的機制,以期為臨床防治粒缺伴發熱提供理論依據。
血虛發熱作為內傷發熱的一種證型,在臨床當中比較常見,古今醫家在論治過程中對其證候表現及病機理論不斷發揮,形成了比較系統的認識。
1.1 證治沿革血虛發熱的理論首先由金元四大家之一的李東垣提出,在《內外傷辨惑論》中云:“血虛發熱,證似白虎,惟脈不長實為辨耳,誤服白虎湯必死。此病得之饑困勞役”。血虛發熱的概念自此確立,其證候表現與白虎湯證相似,但是脈大而虛,指出其病因為“肌困勞役”,方以當歸補血湯為名,藥以黃芪一兩,當歸二錢組成,自此當歸補血湯成為治療血虛發熱的主要方劑,另在《蘭室秘藏·飲食勞倦門》[6]中治療“熱上攻頭目,沿身胸背發熱”。后世醫家在此基礎上,豐富了血虛發熱的臨床辨治。
明代醫家王倫云:“凡婦人產后陰血虛,陽無所依,而浮散于外,故多發熱。治法用四物湯補陰血,而以炙干姜之苦溫從治,收其浮散之陽,使歸附于陰”,王氏主張師東垣之法而不泥其方,從血虛陽浮立論,以四物湯養血治本,干姜斂陽治標,如此則陰血足而浮熱除[7]。李中梓在《證治匯補·發熱》[8]中言:“血虛發熱,一切吐衄便血,產后崩漏,血虛不能配陽,陽亢發熱者,治宜養血;然亦有陽虛而陰走者,不可徒事滋陰。所以有脫血益氣,陽生陰長之法,使無形生出有形”,主張謹從東垣之法,以當歸補血湯進行治療。胡文煥在《婦科經論釋義》[7]中言:“新產婦人,陰血暴亡,陽無所依附而外熱,四物加炮姜,補陰以配陽,若肌膚發熱,面赤,大渴引飲,此血脫發燥也,當歸補血湯”。對于產后失血而導致的發熱,主張以四物湯加炮姜與當歸補血湯辨證進行治療。
《中醫內科學》[9]明確提出血虛發熱的證型,其癥狀表現主要為發熱,熱勢多不高,并伴有頭暈眼花,面白少華,唇甲色淡,舌淡,脈細弱等血虛癥狀。雷勇軍等[10]以桂枝湯辨治血虛發熱28例,總有效率96.4%,患者多見發熱、面色蒼白、勞累、苔白脈細弱等臨床癥狀?，F代醫家擴展血虛發熱的辨治范圍,用治骨科術后的發熱取得較好的療效。盧承印等[11]通過Meta分析發現,當歸補血湯在治療骨科術后血虛發熱上能夠提升血紅蛋白含量、紅細胞壓積,有效降低患者體溫,提高治療有效率。
因此從歷代證治分析,血虛發熱當有饑困勞役、產后失血、久病耗損等致病因素,臨床以發熱為主,伴見神疲乏力、面色不華、苔白脈弱等癥狀表現,治療當補血斂陽,使營血足而浮熱除。
1.2 病機闡釋血虛是臨床常見的病機要素,發熱為常見的癥狀表現,血虛導致發熱的機制為何,歷代醫家從不同的角度進行闡釋,歸納起來,主要有血虛陽浮致熱與血虛感邪致熱兩方面。
1.2.1 血虛陽浮發熱氣血二者常依附而行,氣為陽,血為陰,二者互為消長。“氣為血之帥,血為氣之母”,二者在生理上相互聯系,在病理上相互影響。血虛時氣也會有一定程度的虛損,嚴重時,血不載氣,或氣隨血脫,浮散之氣則會聚于體表,從而導致發熱。因此李中梓在《證治匯補》中云:“血虛發熱……血虛不能配陽,陽亢發熱”。陰血不足,陽氣相對亢盛,陽盛則熱。后世醫家對此皆持肯定態度,如鄧中甲在《方劑學》[12]中主張“當歸補血湯主治血虛陽浮發熱之證。本方證為勞倦所傷,血虛氣弱,陽氣浮越所致”。潘賜明等[13]認為:“血虛氣弱,陰不維陽,故肌熱面赤、煩渴引飲,此種煩渴,常時煩時止,渴喜熱飲;脈洪大而虛、重按無力,是血虛氣弱,陽氣浮越之象,是血虛發熱的辨證關鍵”。因此血虛發熱的患者,其氣亦虛,發熱時常伴神疲乏力等表現,陽氣浮散,不耐勞作,“煩勞則陽氣張”,勞則熱發,正如《諸病源候論》[14]中所言:“血氣微弱,陰陽俱虛,小勞則生熱,熱因勞而生”。
1.2.2 血虛感邪發熱“內虛邪中”是中醫學重要的病因病機觀,《素問·八正神明論》云:“以身之虛,而逢天之虛,兩虛相感,其氣至骨,入則傷五臟”。邪之傷人,多因機體正氣不足,此為內因,是決定發病與否的重要因素;而邪氣侵襲是外因,是導致疾病的直接因素。故《靈樞·百病始生》言:“此必因虛邪之風,與其身形,兩虛相得,乃客其形”,《素問·評熱病》亦云:“邪之所湊,其氣必虛”。因此血虛不能載氣,正氣逐漸耗傷,防御機制減低,外邪容易侵襲機體,從而導致發熱等癥狀,此種發熱多伴見神疲、微惡寒、汗出、脈浮虛數等癥狀。
血虛陽浮而發熱時從陰陽二者相互消長的角度看待,屬于虛證的范疇;血虛感邪發熱是從正邪斗爭的角度分析,是內傷基礎上的外感發熱,屬于虛實錯雜證型的范疇。二者在臨床實際中均存在,在某些條件下也會同時出現,對于此類復雜病癥,當詳辨脈證,細分病機,精準用藥。
中性粒細胞缺乏在古代醫籍中無此名稱記載,根據其臨床表現,現代醫家歸屬于“血虛、虛勞”的范疇。對于粒細胞缺乏伴發熱的病機分析可從藥毒傷血與血虛外感兩方面進行分析。
2.1 藥毒傷血化療是治療惡性腫瘤的重要方法,化療藥物多具有細胞毒性,可損傷細胞的膜結構,化療藥物的靶向性較低,在進入機體后既能殺死腫瘤細胞,對正常細胞也會造成嚴重的損害?，F代臨床發現,化療藥物的不良反應是十分廣泛的,不僅會導致惡心、嘔吐、脫發等多臟器毒性反應,對骨髓的抑制作用也是非常嚴重的。
骨髓抑制一般是中性粒細胞首先呈進行性減少,可伴有不同程度的血小板減少或出現貧血[15]。依據世界衛生組織“抗癌藥物常見不良反應分級標準”,Ⅳ度骨髓抑制中性粒細胞缺乏患者為中性粒細胞絕對計數<0.5×109L-1。中性粒細胞缺乏伴發熱(Febrile Neutroninia,FN)是最嚴重的臨床并發癥。
因此樸炳奎教授主張化療的不良反應當屬于“藥毒”的范疇[16]。藥毒首先可以直接傷及氣血,導致神疲乏力、脫發等癥狀;其次亦可損害脾胃功能,出現惡心、嘔吐、納差等癥狀,脾胃為氣血生化之源,一旦受損,化源不足,則氣血更虛;再者可以直中骨髓,耗傷腎精,精不養髓,髓不生血,精血同源,最終導致精血兩虛。因此化療藥物之毒最終導致氣血兩傷、精血兩虛、脾腎兩敗,機體出現疲倦乏力、精神萎靡等虛損之象。
2.2 血虛外感惡性腫瘤患者在應用抗腫瘤藥物后出現血細胞減少,常癥見神疲乏力、頭暈、心悸、失眠、納差、四肢麻木、口唇及爪甲蒼白、面色白或無華,舌質淡,脈細無力,此類癥狀群當屬于血虛的范疇。嚴重的骨髓抑制使患者的免疫能力處于極低的狀態,極易發生嚴重的感染而產生發熱。目前有研究將中性粒細胞缺乏伴發熱的患者分為3種類型[17]:①病原微生物證實的感染(伴臨床感染病灶及相關病原體);②臨床證實的感染(伴臨床病灶,但沒有分離出相關的病原微生物);③原因不明的發熱(沒有臨床感染灶和明確病原微生物)。目前中國中性粒細胞缺乏伴發熱患者能夠明確感染部位者占一半左右,最常見的感染灶為肺,常見的致病微生物為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌等。因此血虛外感是粒細胞缺乏伴發熱患者的主要病機。臨床當中,粒細胞缺乏患者若出現咽痛、牙齦紅腫、咳嗽咳痰、小便澀痛當高度重視,根據具體部位進行辨證施治。
粒細胞缺乏伴發熱為臨床危急病癥,中醫藥的論治現代臨床報道較少。高質量的中西醫結合辨治粒缺伴發熱的聯合方案仍然缺乏。因此積極探討當歸補血湯治療粒缺伴發熱的可行性可為臨床提供理論依據。
3.1 當歸補血湯方解當歸補血湯由炙黃芪一兩,當歸二錢組成,二者劑量比為5∶1。李東垣在《醫學發明》[18]中云:“血不自生,須得生陽氣之藥,血自旺矣,是陽主生也”。因此本方黃芪用量獨重,一者“有形之血不能速生,無形之氣所當急固”,血虛陽浮,重用黃芪補氣而固護肌表,防止陽氣亡脫,陽氣充足可發揮防御作用,抵抗外邪侵襲;二者氣為血帥,可生有形之血,因此重用黃芪補脾胃之氣,使氣旺血生。配以少量當歸養血和營,則浮陽秘斂,陽生陰長,而熱自退。
3.2 當歸補血湯現代研究現代研究證實當歸補血湯具有保護骨髓、改善外周血象、增強機體免疫力等作用。楊嵐等[19]發現當歸補血湯可明顯增加化療后骨髓抑制小鼠的BMNC,且可以降低骨髓細胞中G0/G1期細胞數,增加S期細胞數量。嚴蘇純等[20]發現當歸補血湯可促進骨髓造血干細胞/祖細胞生長,另有研究表明當歸補血湯可改善造血微環境、促進造血生長因子及調控基因的表達[21]。在臨床中,應用當歸補血湯及其加減方治療腫瘤患者因放化療導致的白細胞減少,可顯著提升外周血中白細胞的計數[22-24];金若敏等[25]發現當歸補血湯不僅可以升高小鼠外周血細胞,而且可以提高骨髓有核細胞的數量,并明顯改善網織紅細胞在外周血中的比例。
從血虛發熱與粒細胞缺乏伴發熱的相關分析可知,二者在病癥表現上具有高度的相似性,均可出現精神萎靡、神疲乏力、面色無華等血虛癥狀;二者均會因感受外邪而出現發熱。從當歸補血湯的現代研究分析,其改善骨髓抑制的療效是確切的,因此以當歸補血湯辨治粒細胞缺乏伴發熱在理論上是可行的。
對于粒細胞缺乏的患者,一旦出現發熱等表現,則是對生命有重大威脅的急癥,臨床醫師需要高度重視,需要一邊盡快應用粒細胞集落刺激因子升白治療,亦需積極尋找感染因素,盡快加用抗生素治療。但是腫瘤患者化療周期比較長,周期性應用化療藥物時骨髓抑制的狀態難以短時間內恢復,多次應用粒細胞集落刺激因子治療后,骨髓的造血儲備能力大幅下降,“寅借卯糧”實為權宜之計;粒缺伴發熱的患者在多次應用抗生素治療后亦存在耐藥風險,增加了后續治療的難度,在粒缺伴發熱的患者中有50%的無明確感染灶,對于此類發熱的機制未見明確的闡釋,是否存在機體自身保護性發熱的可能有待進一步探討。
中醫藥防治骨髓抑制的療效確切,不良反應較少,在改善骨髓抑制的同時亦可以改善患者的生活質量。因此對于粒細胞缺乏伴發熱的患者,中醫藥亦當積極參與,可以當歸補血湯為基礎,根據患者病情辨證治療,可減少患者的經濟負擔,提高臨床獲益,因此尋求高質量的粒缺伴發熱的中西醫結合診治方案勢在必行。
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