鄒航 茍棋玲 董夢雅
【摘要】超杓型血壓作為一種常見的血壓晝夜模式，在一般人群及高血壓人群中均可觀察到，但學界對超杓型血壓的關注相對較少且暫未達成一致。目前報告的超杓型血壓的患病率差異較大，與診斷標準及受試者特征相關。雖然大多數研究尚未確立超杓型血壓與靶器官損害之間的關系，但它與主要不良心血管事件存在相關性。現就學界對超杓型血壓的認識及研究進展做一綜述。
【關鍵詞】高血壓；
超杓型血壓；
血壓晝夜節律
【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.05.005
Understanding and Research Progress on Extreme Dipping
【Abstract】The extreme dipping pattern，a common diurnal blood pressure variation，has been observed in both general and hypertensive populations.However，there is a relatively limited and inconclusive academic focus on this blood pressure pattern.The reported prevalence of the extreme dipping pattern varies significantly，correlating with diagnostic criteria and participant characteristics.While the majority of studies have not firmly established the relationship between the extreme dipping pattern and target organ damage，it shows correlation with major adverse cardiovascular events.This paper aims to provide a comprehensive review of the academic understanding and research advancements regarding the extreme dipping pattern in blood pressure.
【Keywords】Hypertension;Extreme dipping;Blood pressure circadian rhythm
人體的血壓變化存在明顯的24 h節律性，正常動態血壓曲線為“雙峰一谷”的杓型曲線，即通常于白天晨起與下午出現兩個高峰，夜間睡眠時血壓下降10%～20%形成低谷。生理性血壓晝夜節律對機體適應各項生命活動，保護機體內部組織結構及功能十分重要。動態血壓監測可較為客觀地記錄并反映血壓變化規律，從而協助制定個體化的治療方案。在過去的幾十年里，利用動態血壓監測得出的夜間血壓下降率［（晝間平均血壓-夜間平均血壓）/晝間平均血壓×100%］，將血壓晝夜模式分為4類：杓型血壓，10%≤夜間血壓下降率＜20%；
非杓型血壓，0%≤夜間血壓下降率＜10%；
反杓型血壓，夜間血壓下降率為負值；
超杓型血壓，夜間血壓下降率≥20%。有研究［1］證明，反杓型及非杓型血壓模式可造成靶器官損害，并與心血管不良事件的發生密切相關［2-3］。但超杓型作為一種常見的血壓節律，其研究相對較少，與靶器官及預后之間的關系尚不明確。
1 超杓型血壓的流行病學研究
1997年一項日本的前瞻性研究［4］首次提供了有關超杓型血壓在社區人群中的流行病學數據，該研究在農村社區人群中納入1 542例年齡＞40歲的當地居民，結果顯示超杓型血壓模式的居民為255例（16.5%，平均年齡61歲，女性占比75%），杓型血壓1 041例（67.5%），非杓型血壓200例（13%），反杓型血壓46例（3%），超杓型血壓的占比僅低于杓型血壓。在另一項意大利的前瞻性研究［5］中，超杓型血壓在社區人群中的占比約為11%，與前述日本研究相比，該研究社區人群平均年齡相對較小（51歲vs 61歲），女性占比偏低（60% vs 75%），此外上述兩項研究診斷超杓型血壓均采用夜間收縮壓及舒張壓下降率≥20%的標準。意大利基于一般人群（25～74歲）正在進行的一項流行病學研究［6］選取1 597例參與者，根據夜間收縮壓或舒張壓下降率作為診斷標準，結果顯示參與者中有39.9%表現為夜間舒張壓下降率≥20%，但夜間收縮壓下降率＜20%（孤立的舒張期超杓型血壓），有34.2%表現為夜間收縮壓/舒張壓下降率≥10%但＜20%，有16.2%表現為夜間收縮壓/舒張壓下降率＜10%，有9.7%表現為夜間收縮壓/舒張壓下降率≥20%，這意味著如果包括孤立的舒張期超杓型血壓，接近一半的參與者為超杓型血壓。這顯著超過此前的調查數據，可能與超杓型血壓的診斷標準、納入的人群種族、年齡、性別比例等不同相關。
有研究［7］納入209例未經治療的高血壓患者，基于夜間收縮壓下降率對患者進行了分析，結果顯示超杓型血壓約占18.7%。Palatini等［8］將8項前瞻性研究中10 868例未經治療的高血壓患者匯總并進行分析，結果顯示超杓型血壓（基于夜間收縮壓下降率）占比為14.1%。另外Triantafyllidi等［9］基于夜間收縮壓及舒張壓下降率對490例未經治療的高血壓患者進行分析，其中超杓型血壓患者占11%。對于接受治療的高血壓患者，國外有研究［10］納入7 074例患者，其中339例（4.5%）為超杓型血壓（含孤立的舒張期超杓型血壓）。國內的一項研究［11］對1 199例規范管理的高血壓患者進行分析，其中102例（8.5%）為超杓型血壓，而在另一項針對接受治療的高血壓患者的研究［12］中，超杓型血壓占比為13.5%，稍高于前述研究。總體而言，目前有關超杓型血壓的流行病學調查數據（圖1）偏少，在經治療或未治療的高血壓患者中，其比例為4.5%～18.7%。而在一般人群中，超杓型血壓并不罕見，甚至依照寬松的診斷標準，有接近一半的人群為超杓型血壓。這意味著需進一步探索超杓型血壓，分析其與靶器官及預后之間的關系，明確此種血壓模式是否需進一步干預。
2 超杓型血壓的臨床意義
2.1 超杓型血壓與靶器官損害
高血壓介導的靶器官損害（hypertension mediated organ damage，HMOD）是指由于血壓升高引起的動脈血管系統及其供應器官的結構或功能改變，主要靶器官包括大腦、心臟、腎臟、中央及外周動脈和眼等。迄今為止，部分研究探索了超杓型血壓與HMOD之間的關系，其結論尚不一致（表1）。
以左心室質量指數（left ventricular mass index，LVMI）作為主要評估指標的左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）被認為是心臟HMOD的主要標志。Ivanovic等［13］對376例未經治療的高血壓患者進行了研究，分析顯示超杓型和杓型血壓患者之間的LVMI并無顯著差異。Tadic等［7］及Triantafyllidi等［9］在未經治療高血壓患者中的研究也得到類似結果。對于接受治療的高血壓患者，Kario等［14］研究顯示超杓型血壓與杓型血壓患者之間LVH患病率無顯著差異。Bastos等［15］在接受治療的1 200例高血壓患者中的研究發現，4種模式中超杓型血壓患者的LVMI最低。以上研究說明，在高血壓患者中超杓型血壓可能與HMOD無關。
基于一般人群，Woodiwiss等［16］納入491例參與者（平均年齡40歲），分析發現超杓型血壓組的LVMI與其他3種血壓晝夜模式無顯著差異。另外Cuspidi等［6］基于一般人群對超杓型血壓進行了亞組分析，結果顯示LVMI從舒張壓超杓型組［（83.7±20.3）g/m2］、杓型組［（86±20.8） g/m2］、收縮/舒張壓超杓型組［（88.1±17.2）g/m2］到非杓型組［（90.7±24.1）g/m2］依次遞增，4組之間存在顯著差異（P＜0.001）。該研究認為，超杓型血壓在中年人群中較為常見，在這一人群中，超杓型血壓與心臟HMOD風險增加無關。
與前述研究不同的是，Rodrigues等［17］在99例三級高血壓患者［（50±16）歲］中使用心臟磁共振成像探究血壓晝夜模式與心臟結構之間的關系。該研究發現，超杓型血壓患者的LVMI顯著高于杓型血壓患者［（103±29）g/m2 vs （78±15）g/m2，P＜0.05］，甚至高于非杓型［（89±25）g/m2］及反杓型血壓患者［（88±27）g/m2］。且該研究采用了幾乎為金標準的心臟磁共振成像作為診斷標準，遺憾的是，超杓型血壓患者的樣本量有限（n=9），研究結果需更大樣本量進行評估。
鑒于既往均是單中心研究，Cuspidi等［18］采用薈萃分析納入4 040例人群（包括一般人群和高血壓患者），分析顯示，超杓型血壓與杓型血壓兩組間的LVMI無顯著差異（P=0.33），這項薈萃分析表明，超杓型血壓患者的LVH風險與杓型血壓患者相似。就現有研究數據而言，超杓型血壓與杓型血壓相似，均不會顯著升高LVH發生率，至于超杓型血壓是否為LVH發生的保護性因素，仍需擴大樣本量的前瞻性研究進一步證實。
單獨分析超杓型血壓模式與左心室舒張功能之間關系的研究較少。Woodiwiss等［16］研究結果顯示二尖瓣舒張早期與晚期血流峰速比值（E/A）與收縮壓、舒張壓的下降比例密切相關（r=-0.13，P=0.003；
r=-0.16，P=0.000 3），另一項反映心臟舒張功能指標二尖瓣舒張早期血流峰速與二尖瓣環舒張早期運動峰速比值（E/e）與收縮壓、舒張壓的下降比例亦密切相關（r=-0.13，P=0.02；
r=0.15，P=0.01），但多變量分析中，舒張功能指標與血壓下降率之間的相關性消失。Tadic等［7］研究亦有類似發現。結合目前有限的證據表明，超杓型血壓與左心室舒張功能障礙可能無關，期望今后采用更精準的影像學評估舒張功能，并進一步探索其與超杓型血壓之間的關系。
關于其他類型的HMOD，Jerrard-Dunne等［19］研究分析了314例未經治療高血壓患者的脈搏波傳導速度（pulse wave velocity，PWV）和血壓晝夜模式之間的關系，發現超杓型血壓患者的動脈僵硬度較杓型血壓患者大，但在多因素分析中，這種差異消失。Amah等［20］在230例未經治療的高血壓患者中發現，即使調整了人口統計學和臨床變量，超杓型血壓患者的主動脈僵硬指數也較杓型患者大，提示超杓型血壓可能引起動脈僵硬度增加。相反的是，一項有353例未經治療的高血壓患者中的研究［21］發現，超杓型血壓患者的平均頸動脈內膜中層厚度［（0.716±0.096）mm］在4種血壓晝夜模式中最低，隨后為杓型血壓患者［（0.741±0.106）mm］和非杓型血壓患者［（0.760±0.124）mm］，反杓型血壓患者［（0.795±0.126）mm］則最高，4組間存在顯著差異（P=0.016）。超杓型血壓是否會損害動脈血管？目前的證據尚不能達成結論，期待學界進一步研究。
尿白蛋白/肌酐比值（albumin/creatinine ratio，ACR）是反映腎臟早期損害的新指標。Marinakis等［22］研究發現，ACR在超杓型血壓與杓型血壓患者之間無顯著差異（25.9±12.0 vs 26.1±12.4，P＞0.05）。García-Ortiz等［21］研究發現ACR均值從超杓型、杓型、非杓型到反杓型呈上升趨勢，4組間存在顯著差異（P＜0.01）。一項回顧性研究［23］（含1 061例高血壓患者）分析顯示超杓型血壓患者發生慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的風險與杓型血壓患者之間無顯著差異（HR=0.81，95% CI 0.51～1.28，P=0.37）。綜上，暫未發現超杓型血壓與腎損傷相關。
關于超杓型血壓與高血壓視網膜病變之間的關系，Duarte等［24］發現4種血壓晝夜模式中的任何一種與高血壓視網膜病變的發生或嚴重程度之間均不存在獨立關聯。但一項薈萃分析［25］表明，夜間血壓下降的程度是青光眼進行性視野喪失的危險因素。這表明對于青光眼患者，超杓型血壓可能是一個不利因素。
2.2 超杓型血壓與主要不良心血管事件的關系
不同血壓晝夜模式對不同人群的預后意義有所差異，超杓型血壓近些年來也受到了學者們的關注（表2）。Ohkubo等［4］研究首次表明了超杓型血壓的預后意義，分析了日本1 542例農村社區居民5年間血壓晝夜模式與全因死亡風險之間的關系，并考慮了多種混雜因素。該研究結果顯示，全因死亡風險最高的是反杓型血壓模式，其次為非杓型血壓模式，超杓型血壓模式與杓型血壓模式則最低，且二者之間無顯著差異。
Hoshide等［26］為了探究降壓治療的益處與血壓晝夜模式之間的關系，對811例老年高血壓患者進行了動態血壓監測，隨訪期平均41個月。該研究結果顯示，超杓型血壓患者的腦梗死發生率（用藥組12%，未用藥組13%）高于杓型血壓患者（用藥組4.7%，未用藥組8.8%）。Kario等［27］在575例老年高血壓患者中分析了血壓晝夜模式與腦血管疾病之間的關系，發現53%的超杓型血壓患者存在無癥狀性腦梗死。隨后的隨訪研究發現超杓型血壓患者發生卒中事件的比例（12%）顯著高于杓型血壓患者（6.1%）。此外，Metoki等［28］基于Ohasama研究發現10年隨訪中夜間血壓下降幅度≥20%的患者發生腦出血的風險高于下降幅度＜20%的患者（HR=2.69，95%CI 1.14～6.36，P=0.02）。這表明與超杓型血壓相關的夜間腦灌注不足很可能是腦卒中發生的危險因素。
關于超杓型血壓與心血管事件（cardiovascular event，CVE）之間的關系，Bastos等［15］前瞻性研究（平均隨訪時間8.2年）發現，在4種血壓晝夜模式中，超杓型血壓的CVE發生率（9.8%）最低。最近的一項針對1 199例中國高血壓患者的回顧性研究［11］（平均6.4年）顯示，超杓型血壓患者的心血管預后與杓型血壓患者之間無顯著差異（P=0.975）。Muxfeldt等［29］與Cardoso等［30］對難治性高血壓患者進行的前瞻性研究亦得到類似結果。此外，一項薈萃分析［31］納入在歐洲進行的4項前瞻性研究中的3 468例高血壓患者的數據，該分析結果亦顯示超杓型血壓患者的CVE發生率與杓型血壓患者無顯著差異。但以上研究均未在不同年齡中進行亞組分析。Palatini等［8］對不同年齡段超杓型血壓患者與CVE的相關性進行了分析，研究結果顯示在70歲以下的人群中，與杓型血壓患者相比，超杓型血壓患者并未表現出較差的預后（HR=0.99，95%CI 0.73～1.34，P=0.93）。然而，70歲以上的受試者風險顯著增加（HR=1.88，95%CI 1.14～3.11，P=0.013）。Ishikawa等［32］對811例伴或不伴CKD的老年高血壓患者［平均年齡分別為（67.4±8.3）歲和（71.8±9.6）歲］進行的一項前瞻性研究發現，超杓型血壓模式是CVE的獨立危險因素，這從側面印證了Palatini等［8］的研究結果。超杓型血壓模式與CVE之間的關系尚存在爭議，但在70歲以上的老年人群中，似乎應著重看待超杓型血壓，其很有可能會增加CVE的發生風險。
3 血壓晝夜節律異常的可能機制
血壓晝夜節律由生物鐘調控，包括中樞和外周生物鐘，這些生物鐘因食物和光線的提示而同步，并通過激素及神經信號進行交流［33］。生物鐘的核心調節基因包括BMAL1、CLOCK、PER、CRY和REV-ERB等［34］。在哺乳動物中，BMAL1和CLOCK在晝夜節律機制中起正反饋作用，它們驅動PER、CRY和REV-ERB等基因的表達，而PER、CRY和REV-ERB等基因則對BMAL1和CLOCK基因的表達起負反饋作用，這一反饋機制可能是大多數生理功能晝夜變化的基礎［35］。如機體生物鐘的核心調節基因發生變化，血壓晝夜節律則會發生異常改變，從而導致多種疾病的發生［36-37］。
夜間睡眠時，交感神經活性下降，體內去甲腎上腺素和腎上腺素水平會降至每日最低點，進而降低心輸出量和外周血管阻力，引發夜間血壓下降［38-39］。此外腸道菌群的不同亦會導致晝夜血壓的變化［40］。總體而言，血壓晝夜節律的產生是一個復雜現象，是由多種生理機制相互作用所導致，且夜間血壓下降程度與多種因素相關。
4 小結
隨著診斷標準及研究人群臨床特征的不同，超杓型血壓的流行病學數據存在差異，結合目前研究，其在一般人群中所占比例不低，對這部分人群仍需大樣本的前瞻性研究來探究超杓型血壓對一般人群的影響。此外，目前大多數關于血壓晝夜模式與HMOD關聯的研究未能找到一致的結果來支持超杓型血壓會對心臟結構及功能、血管、腎臟等產生不利影響。但就主要不良事件而言，現有的數據表明夜間血壓的劇烈下降可能導致大腦低灌流，從而導致腦血管意外事件的發生，但這種機制不適用于年輕、無并發癥的高血壓患者。另外70歲以上的超杓型血壓患者應受到臨床醫生的關注，因為超杓型血壓很有可能增加CVE發生風險。總之，應對超杓型血壓進行深入研究，探討其相關機制，進一步探索糾正異常血壓晝夜模式的臨床意義，從而為異常血壓晝夜模式的防治提供更多證據。
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